Inleiding
Herpes simplex encefalitis (HSE) is de meest voorkomende oorzaak van sporadische necrotiserende encefalitis bij volwassenen. Niettemin is de incidentie in de algemene bevolking Laag, van 1 tot 2,5 per 1 miljoen bevolking per jaar1–3. Meer dan 90% van de gevallen van HSE worden veroorzaakt door herpes simplex virus (HSV) type 1, en de resterende gevallen zijn te wijten aan HSV type 21.,Zonder behandeling bereikt de mortaliteit 70%, en de meeste overlevenden blijven achter met een soort neurologisch vervolga4.
na de introductie van intraveneuze acyclovir therapie in de jaren 1980 verbeterde de prognose van HSE significant en daalde de mortaliteit tot 6% -11% 1. Het gebruik van de polymerasekettingreactie (PCR) voor HSV-studie in cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens de jaren 1990 verbeterde verder de prognose van de ziekte door eerdere diagnose en behandeling toe te staan. Inderdaad, is PCR de verwijzingstechniek voor snelle diagnose van HSE5–7 geworden., Ondanks deze resultaten in HSE onderzoek, neurologische sequelae blijven gemeenschappelijk, beà nvloeden 44% tot 62% van overlevers8.
Het doel van deze studie is het beschrijven van de kenmerken van HSE en de factoren die het resultaat beïnvloeden bij een opeenvolgende reeks volwassen patiënten die de laatste 15 jaar in een academisch ziekenhuis in de tertiaire zorg zijn opgenomen.
materiaal en methoden
Dit is een retrospectieve studie met alle patiënten bij wie HSE werd gediagnosticeerd van januari 1992 tot December 2006., De 44 aanvankelijk geselecteerde patiënten werden gediagnosticeerd met HSE volgens de International Classification of Disease (ICD-9) criteria. Na ontslag, werden alle patiënten gediagnosticeerd met HSE in onze instelling opgevolgd voor neurologische gevolgen voor een minimum van 6 maanden. Een volledige beoordeling van de klinische geschiedenis van elke patiënt werd gemaakt en we selecteerden alleen die patiënten die zowel een consistent klinisch profiel voor HSE als een positieve PCR voor HSV in CSF of consistente bevindingen op neurobeeldvorming in de hersenen presenteerden., Patiënten met een consistent klinisch profiel en positieve PCR voor HSV werden geclassificeerd als bevestigde HSE. Patiënten bij wie CSF-testen niet beschikbaar waren en patiënten die PCR-negatief waren voor HSV werden geacht waarschijnlijk HSE te hebben. Een consistent klinisch profiel werd vastgesteld wanneer patiënten tekenen of symptomen vertoonden die wijzen op een acute of subacute disfunctie van het centraal zenuwstelsel en een veranderd bewustzijnsniveau of koorts. Kwalitatieve PCR voor HSV werd uitgevoerd, indien beschikbaar., Consistente neuroimaging van de hersenen werd vastgesteld op de aanwezigheid van hypodense beelden op computertomografie (CT), of hyperintense laesies in de temporale kwabben en/of het orbitobasale gebied van de frontale kwabben (unilateraal of bilateraal) in T2-en FLAIR-sequenties op magnetic resonance imaging (MRI). Liquor werd als abnormaal beschouwd indien het ten minste één van de volgende stoffen bevatte: meer dan 4leukocyten/ml, meer dan 0,45 g/l eiwit, of glucosespiegels lager dan 40% van de waarden die in het bloed werden aangetroffen., Een elektro-encefalografische studie (EEG) werd als positief gedefinieerd als het focale langzame golven en/of pieken en/of piekgolven vertoonde. Uiteindelijk werden 9 patiënten uitgesloten omdat zij niet voldeden aan de inclusiecriteria.
demografische, epidemiologische en klinische gegevens, alsmede de diagnostische tests en behandeling werden geregistreerd. Slopende ziekten, gedefinieerd als het bestaan van diabetes mellitus, maligne ziekte, immunosuppressieve therapie, levercirrose, of chronisch nierfalen, werden ook geregistreerd., Neurologische stoornissen, gemeten met de aangepaste Rankin Schaal (mRS), werden beoordeeld bij ontslag en 6 maanden later9. Om factoren te identificeren die de uitkomst beà nvloeden, werden de patiënten verdeeld in 2 groepen volgens de mRS-resultaten: goede uitkomst (graad ⩽2) en slechte uitkomst (graad ⩾3, inclusief overlijden).
statistische methoden
gegevens worden uitgedrukt als het gemiddelde (bereik) voor kwantitatieve variabelen en als de absolute waarde of het percentage voor kwalitatieve variabelen. De Univariate analyses werden berekend aan de hand van de Mann-Whitney U-of de χ2-test, al naar gelang het geval., Voor de analyses van prognostische factoren werden covariabelen opgenomen die een statistische associatie met de uitkomst in de univariate analyse lieten zien. Een Cox logistic regression model werd gebruikt om de odds ratio ‘ s van de onafhankelijke variabelen in relatie tot prognose te berekenen; p waarden ⩽0,05 werden statistisch significant geacht. Statistische analyse werd uitgevoerd met SPSS, versie 12.0.,
resultaten
vijfendertig patiënten met klinische manifestaties consistent met HSE werden geïncludeerd: 24 PCR-positief in CSF, gedefinieerd als bevestigde HSE, en 11 met consistente neuroimaging bevindingen, gedefinieerd als waarschijnlijke HSE. De gemiddelde leeftijd was 53,9±20,4 jaar. Geen van de patiënten had een eerdere episode van HSE ervaren. De gemiddelde duur van de symptomen toegeschreven aan HSE voorafgaand aan ziekenhuisopname was 4,9 (0-10) dagen. Demografische en klinische kenmerken van de patiënten en cytochemische kenmerken van CSF verkregen bij toelating zijn samengevat in Tabel 1.,
Het aantal WBC-hersenvocht was normaal (⩽4 leukocyten/ml) bij 8 (23%) patiënten, en de CSF-eiwit-en glucoseconcentraties waren normaal bij 2 (5,7%) patiënten. Routinematige hematologische en chemische bloedbestanddelen bepaald bij opname waren niet informatief, met uitzondering van hyponatriëmie (natrium
mmol/l) aanwezig in 13 (37%) gevallen, en hypoalbuminemie (serumalbuming/l) in 10 (28,5%) gevallen.
op de dag van opname werd bij alle patiënten een CT van de hersenen uitgevoerd en bij 26 patiënten werd een PCR-test op HSV in de liquor uitgevoerd. CSF PCR was niet beschikbaar voor 9 patiënten., Tussen opname en dag 26 werden EEG en MRI van de hersenen uitgevoerd bij respectievelijk 32 en 27 patiënten. Een bevestigde diagnose van HSE werd vastgesteld door MRI van de hersenen plus PCR bij 24 patiënten. Bij de 9 patiënten bij wie CSF PCR niet beschikbaar was, werd waarschijnlijke HSE gediagnosticeerd met CT in 1 geval en met MRI in 8 gevallen. Bij de 2 patiënten bij wie CSF PCR negatief was voor HSV, werd de diagnose van waarschijnlijke HSE gesteld door MRI. Tabel 2 toont het rendement van al deze tests in verhouding tot het tijdstip waarop ze werden uitgevoerd.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., De gemiddelde vertraging tussen de opname in het ziekenhuis en de start van de behandeling met acyclovir was 13 uur. Drieëntwintig (65,7%) patiënten kregen anti-epileptica, als behandeling in 14 gevallen en als profylaxe in 9 gevallen. Fenytoïne in een dosis van 18 mg / kg / dag was het anti-epilepticum dat bij alle patiënten werd gebruikt. Elf patiënten (31,4%) werden behandeld voor craniale hypertensie, 10 met dexamethason en de resterende patiënt met mannitol. Negen patiënten (25,7%) werden opgenomen op de intensive care Unit (IC) en 7 van hen hadden orotracheale intubatie nodig voor mechanische beademing., Drie patiënten stierven tussen dag 4 en 18 van ziekenhuisopname als gevolg van herniatie van de hersenen (1 patiënt), status epilepticus (1 patiënt), en intracraniale bloeding (1 patiënt), wat resulteerde in een mortaliteit van 8,6%. De 32 overlevende patiënten werden behandeld met intraveneus acyclovir gedurende een mediaan van 14 (interkwartielafstand (IQR), 11,75–18,00) dagen.
op het moment van ontslag had 37% van de patiënten een matige of ernstige arbeidsongeschiktheid volgens de mRS (graad 3-5) of was overleden (graad 6). Na zes maanden was dit percentage gedaald tot 22% zonder extra doden., De soorten neurologische gevolgen worden weergegeven in Tabel 3.
discussie
de demografische kenmerken van de patiënten in de huidige reeks zijn vergelijkbaar met die welke in andere studies zijn gerapporteerd, met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 54 jaar en een lichte overheersing van males10. Net als andere series overheersten temporale-frontale symptomen, met desoriëntatie, gedragsveranderingen, afasie en aanvallen, die het HSV-tropisme voor dit anatomische niveau4,10,11 weerspiegelen. Er werd geen significant seizoensgebonden overwicht van HSE gevonden, hoewel in de herfst meer patiënten werden opgenomen., Sommige eerdere studies hebben een hogere incidentie gevonden tijdens de zomermaanden1, 4.
de diagnostische opbrengst van hersen CT bij opname is laag in HSE, met een gevoeligheid van ongeveer 50%, Zoals in onze series12. Hoewel de daaropvolgende hersenscan deze sensitiviteitssnelheid verhoogt, heeft MRI van de hersenen aangetoond dat het de neuroimaging test van keuze is, met een gevoeligheid van 90% tot 100%. We raden niet aan om hersenscan te herhalen als MRI beschikbaar is6, 10, 13., Hoewel MRI van de hersenen normaal kan zijn bij 10% van de PCR-positieve HSE-patiënten, hebben de nieuwe diffusietechnieken dit percentage aanzienlijk verminderd en een vroege detectie van hersenletsel mogelijk gemaakt 14,15. Bij alle 24 patiënten met zowel consistente klinische manifestaties als PCR-positieve CSF vertoonde MRI pathologische bevindingen, waarschijnlijk omdat deze techniek later werd uitgevoerd dan een hersenscan. EEG kan ook nuttig zijn in back – up vroege diagnose van HSE omdat het toont hogere gevoeligheid dan hersenen CT (hoewel de specificiteit is lager)11., Bij onze patiënten was EEG (gemiddeld 2 dagen na opname uitgevoerd) in slechts 16% van de gevallen normaal, wat de klinische verdenking versterkte en bijdroeg aan de eerste diagnostische evaluatie, zoals ook in andere studies11, 16.
cerebrospinale vloeistof verkregen bij opname liet een normaal aantal leukocyten zien bij 8 van onze patiënten (23%). In 5 van hen was CSF PCR voor HSV positief, en in de andere 3 (1 van hen had een negatieve PCR-test) was MRI van de hersenen consistent met de diagnose van HSE., De aanwezigheid van normale Liquor in HSE, zoals bij 2 van onze patiënten werd gevonden, is slechts zelden gemeld in de literatuur17. Niettemin volgt hieruit dat normale cytologische (en zelfs biologische) CSF bevindingen de diagnose van HSE niet uitsluiten, en vroege antivirale therapie moet worden gestart als de klinische verdenking hoog is. Aan de andere kant, hoewel de aanwezigheid van een licht verlaagde glucoseconcentratie in de liquor af en toe in de literatuur is beschreven, zou een duidelijke daling ons andere ziekten18 moeten doen overwegen.,
zoals hierboven vermeld, is PCR van CSF voor HSV de diagnostische methode bij voorkeur, met een gevoeligheid van 98% en een specificiteit van 94%. Negatieve PCR-resultaten moeten echter worden geïnterpreteerd in overeenstemming met de klinische suspicion18., Vals-negatieve PCR-resultaten kunnen optreden wanneer de test te vroeg of te laat wordt uitgevoerd (in de eerste 72 uur na het begin van de symptomen, of na 10 dagen na het begin van de symptomen), wanneer antivirale behandeling is toegediend gedurende meer dan 7 dagen, vanwege de aanwezigheid van PCR-remmers (hemoglobine porfyrine of heparine), of vanwege de beperkte gevoeligheid van de techniek 5,19. Fout-positieve PCR-resultaten zijn meestal te wijten aan contaminatie van het monster20. Deze test was negatief bij 2 van onze patiënten., Aangezien deze 2 patiënten beide duidelijk consistente klinische symptomen en suggestieve MRI-kenmerken van de hersenen vertoonden, werden zij als vals-negatieven van de test beschouwd. Dus, onze resultaten suggereren dat in gevallen met een hoge klinische verdenking, normale initiële hersenen CT, en zelfs negatieve CSF PCR voor HSV, acyclovir behandeling moet worden gehandhaafd totdat de normale hersenen MRI bevindingen zijn bevestigd.
het sterftecijfer in de huidige reeks bedroeg 8,6%, vergelijkbaar met dat in de literatuur sinds de invoering van PCR-testing1., Het gebruik van PCR heeft waarschijnlijk een groter aantal minder ernstige en eerdere vormen laten detecteren, waardoor de sterfte is verminderd21. De percentages neurologische gevolgen blijven echter hoog, zowel bij ontslag als na 6 maanden, met percentages van respectievelijk 31% en 22%. Deze percentages zijn iets lager dan die welke in andere studies zijn gerapporteerd, hoewel de soorten gevolgen vergelijkbaar zijn4,8,10.
bij onze patiënten werd de prognose geassocieerd met leeftijd, serumalbuminespiegels bij opname en het aantal dagen met koorts na aanvang van de behandeling., Deze laatste factor is niet alleen geassocieerd met de evolutie van HSE, maar kan ook de incidentie van nosocomiale infecties in deze populatie weerspiegelen. Serumalbumine spiegels weerspiegelen de Algemene voedingsstatus van de patiënten, en lage niveaus zijn bekend als een slechte prognostische factor in andere ziekten; niettemin, voor zover we weten, is dit de eerste keer dat deze bevinding is waargenomen in HSE., In grotere studies zijn de volgende onafhankelijke factoren gebleken voor een slechte prognose: leeftijd, bewustzijnsniveau bij opname, de Simplified Acute Physiology Score (SAPS II), hoge titers van viraal DNA op kwantitatieve PCR,en de duur van symptomen van encefalitis tot het begin van de behandeling 8,10, 21. Van al deze prognostische factoren, is de enige die clinici kunnen beà nvloeden vroege vestiging van antivirale behandeling., In onze serie begon de meerderheid van de patiënten de behandeling met acyclovir op de eerste dag na opname, en het kan om deze reden zijn dat een vertraging in het starten van antivirale behandeling geen significante invloed had op onze resultaten.
in onze reeks kreeg 65,7% van de patiënten een anti-epileptische behandeling en 31% een behandeling voor hersenoedeem, de meeste met dexamethason., Hoewel het gebruik van corticoïden in HSE heeft geleid tot controverse en geen gerandomiseerde, prospectieve studies zijn uitgevoerd in deze lijn, corticoïde behandeling wordt momenteel beschouwd als veilig en effectief in deze patiënten22. Dit is ook onze mening, op voorwaarde dat het gebruik ervan beperkt is tot de eerste dagen van de behandeling.
een beperking van deze studie is de retrospectieve opzet ervan. Bepaalde aspecten konden niet worden geanalyseerd, zoals het bewustzijnsniveau gemeten door de Glasgow coma schaal. We kunnen alleen vaststellen of het bewustzijnsniveau normaal of abnormaal was., Omdat PCR voor HSV bij sommige patiënten vals-negatieve resultaten opleverde, namen we patiënten met negatieve PCR ‘ s alleen in als klinische en neuro-imaging kenmerken consistent waren met HSV. Met dit ontwerp konden we de frequentie van vals-negatieve resultaten voor HSV in ons centrum schatten (gevoeligheid, 92%; Tabel 2).
concluderend kan worden gesteld dat bij een patiënt met klinische manifestaties die wijzen op HSE, een normale CT-scan van de hersenen en zelfs normale CSF-resultaten niet noodzakelijk aangeven dat een vroege behandeling met acyclovir niet moet worden gestart., Vanwege het feit dat een negatieve HSV-status op PCR niet absoluut betrouwbaar is en een vertraging in de juiste behandeling voor HSE ernstige gevolgen kan hebben, raden wij, wanneer de klinische gegevens consistent zijn met HSE en er geen alternatieve diagnose wordt overwogen, voortzetting van de behandeling met acyclovir aan totdat de normale MRI-bevindingen van de hersenen zijn bevestigd. Tot slot, de detectie van lage glucoseconcentraties in CSF verplicht ons om andere diagnostische mogelijkheden te overwegen.