Vitamine D deficiëntie in de zwangerschap en de impact ervan op de foetus, de pasgeborene en in de kindertijd | Revista Paulista de Pediatria (Engelse editie)

Inleiding

vitamine D deficiëntie (VDD) is in veel landen geïdentificeerd als een volksgezondheidsprobleem, en zwangere vrouwen zijn geïdentificeerd als een hoogrisicogroep, onder wie de prevalentie van VDD tussen 20 en 40% ligt.,Hoewel bekend is dat vitamine D (ViD) suppletie effectief is bij het voorkomen van VDD, worden veel kinderen met deze deficiëntie geboren, wat vragen oproept over hoe en waarom VDD de zwangerschap, de foetus en de gezondheid van de pasgeborene beïnvloedt.2

de toename van het aantal studies over dit onderwerp toont tegenstrijdige resultaten over het verband tussen 25(OH)D-spiegels tijdens de zwangerschap en nadelige effecten op de gezondheid van moeder en foetus, zowel skelet als niet-skelet (auto-immuunziekten, hart-en vaatziekten, diabetes en bepaalde soorten kanker door “foetale inprenting”).,3 daarom is het raadzaam om VDD bij moeders en hun kinderen te herzien, zodat strategieën kunnen worden uitgevoerd om VDD tijdens zwangerschap en lactatie te voorkomen, om de impact ervan op de foetus, de pasgeborene en in de kindertijd te voorkomen, met het oog op een mogelijke vermindering van de toekomstige ontwikkeling van chronische ziekten op volwassen leeftijd.

methode

PubMed database werd gebruikt voor de selectie van de artikelen die in dit overzicht werden gebruikt, en de geëvalueerde zoekperiode omvatte de laatste 20 jaar., De volgende zoektermen werden gebruikt: VitD status alleen en in combinatie met de woorden: zwangerschap, gezondheid van nakomelingen, kinduitkomsten, programmering. Van de geïdentificeerde studies werden gevalsrapporten en interventiestudies zonder randomisatie uitgesloten. Originele artikelen, review artikelen en consensuses met hoog niveau van bewijs voor klinische beslissingen met betrekking tot VDD met betrekking tot de gezondheid van zwangere vrouwen en hun kinderen werden geselecteerd., Bovendien selecteerden we artikelen die de invloed van ViD evalueerden in de epigenetische mechanismen van foetale programmering van chronische ziekten op volwassen leeftijd, waarbij we de nadruk legden op de nieuwste werken. Daarom werden de meest relevante artikelen volgens de doelstellingen van deze herziening gekozen.

fysiologie en vitamine D metabolisme

Er zijn twee bronnen van ViD voor mensen. Een exogene wordt geleverd door het dieet in de vorm van vitaminen D2 en D3., In de endogene productie wordt cholecalciferol (D3), de belangrijkste bron van ViD, in de huid gesynthetiseerd door de werking van ultraviolet B (UVB) straling door de fotolyse van 7-dehydrocholesterol en omgezet in vitamine D3. Voldoende blootstelling aan zonlicht of UVB-straling is tot 18IU/cm2 in 3 uur. Dit proces vindt plaats in twee fasen: de eerste vindt plaats in de diepe lagen van de dermis en bestaat uit de foto-omzetting van 7-dehydrocholesterol in previtamine D of precalciferol (Fig. 1).,4

in de tweede fase is er een chemische isomerisatie afhankelijk van de lichaamstemperatuur, en previtamine D verandert langzaam en progressief in vitamine D3, die een hoge affiniteit heeft voor het vid-dragereiwit (DBP), en de previtamine D, met een lagere bindingsaffiniteit, blijft in de huid.4 bij het bereiken van het huid capillaire netwerk, wordt ViD getransporteerd naar de lever en bindt met DBP, waar het zijn metabolische transformatie begint.4

De twee soorten ViD ondergaan een complexe verwerking om metabolisch actief te zijn.,5 aanvankelijk, wordt het pre-hormoon gehydroxyleerd in de lever op koolstof 25 positie door de actie van vitamine D-25-hydroxylase 1α (1-OHase), die een enzymsysteem vormt dat afhankelijk is van cytochroom P-450 (CYP27B)huidig in levermicrosomen en mitochondriën, en 25-hydroxyvitamine D (25(OH) D), de meest voorkomende circulerende vorm van ViD voortbrengt.4 De gemiddelde bloedconcentratie is 20-50ng / mL (50-125nmol / L) en het heeft een gemiddelde levensduur van ongeveer 3-4 weken.,4 geschat wordt dat de circulerende pool in dynamisch evenwicht is met reserves van 25(OH)D (spier-en vetweefsel), waardoor de bloedspiegels een betrouwbare indicator zijn van de toestand van de ViD-reserves in het lichaam.4 onder normale omstandigheden is het omzettingspercentage in 25(OH)D laag, met een verdeling van bijna 50% in de vet-en spiercompartimenten. Wanneer er overmatige inname van ViD is, wordt het grootste deel ervan opgeslagen in de vetafzettingen.,4

aangezien 25(OH)D een lage biologische activiteit heeft, wordt het naar de nier getransporteerd waar het de tweede hydroxylering ondergaat, waarna de actieve vormen worden verkregen: calcitriol (1α-dihydroxyvitamine D) (1,25(OH)2D) en 24,25-dihydroxyvitamine D (24,25(OH)2D), door de respectieve werking van enzymen 1-OHase en vitamine D-24-hydroxylase (24-OHase) aanwezig in mitochondriën van cellen van de proximale ingewikkelde tubulus.,5

DBP en 25(OH)D wordt gefilterd door de glomerulus en opgenomen in de proximale tubulus door low-density lipoprotein) – receptoren, die het regelen van de opname van de 25(OH)D-DBP complex binnen de tubulus cellen en de daaropvolgende hydroxylatie 1,25(OH)2D.4

1-OHase is ook gevonden in andere weefsels die express ViD-receptoren, zoals de placenta, de dikke darm, geactiveerd mononucleaire cellen en osteoblasten, die kan produceren van 1,25(OH)2D met lokale autocriene of paracrine functie.6

verschillende factoren regelen de niveaus van 1.,25 (OH)2D: 1-OHase, waarvan de hydroxylering wordt geactiveerd door het parathormon (PTH), en calcitonine, dat wordt geremd door serumspiegels van calcium, fosfor en 1,25(OH) 2D zelf, en waarvan de gemiddelde levensduur 15 dagen is.

bloedspiegels van fosfor hebben een directe werking, zonder tussenkomst van PTH, en hypofosfatemie verhoogt de productie van 1,25(OH)2D.,naast de hoofdactie van ViD in het handhaven van fysiologische niveaus van calcium en fosfor geschikt om metabolisme, neuromusculaire transmissie en botmineralisatie toe te staan, is de aanwezigheid van vid-receptoren in bot, beenmerg, kraakbeen, haarfollikel, vetweefsel, bijnier, hersenen, maag, dunne darm, distale nier tubulus, colon, alvleesklier (B-cellen), lever, long, spier, geactiveerde B en T-lymfocyten, hartcellen, vasculaire gladde spiercellen, gonaden, prostaat, netvlies, thymus en schildklier beschreven, die dergelijke versterken diverse en belangrijke vid-functies (Fig., 2).5Figure 3 vat de mechanismen samen die betrokken zijn bij de controle van serumcalcium-en fosforspiegels.

risicofactoren voor ViD-deficiëntie

De belangrijkste bron van ViD voor kinderen en volwassenen is blootstelling aan zonlicht, dus de belangrijkste oorzaak van VDD is de afname van de endogene productie. Elke factor die de overdracht van UVB straling beïnvloedt of interfereert met de penetratie van de huid zal de vermindering van 25(OH)d bepalen.,e dezelfde hoeveelheid ViD dan personen met een lichte huid

De tweede oorzaak is de verminderde opname van ViD, zo weinig voedingsmiddelen bevatten grote hoeveelheden van het (blauwe vis, eigeel)., De inname van de vitamine kan worden verhoogd met verrijkte producten zoals zuivelproducten, hoewel de hoeveelheid ViD die ze bieden onvoldoende kan zijn voor een adequate staat van ViD.8

obesitas kan ook worden geassocieerd met VDD, omdat ViD een in vet oplosbare vitamine is en wordt afgezonderd door lichaamsvet. Een andere factor is de malabsorptie van vetten, zoals het optreedt bij het gebruik van galzuurchelaatvormers (cholestyramine), bij onder andere cystische fibrose, coeliakie en de ziekte van Crohn.,Ook kunnen anticonvulsiva, glucocorticoïden en geneesmiddelen die in HIV-behandeling worden gebruikt tot VDD leiden door de leverexpressie van cytochroom P-450 en het katabolisme van 25(OH)D. bij ernstig leverfalen, chronische granulomateuze ziekte, bepaalde lymfomen en primaire hypoparathyreoïdie te verhogen, hebben patiënten het metabolisme van 25(OH)D in 1,25 (OH)2D verhoogd, en dus een hoog risico op VDD.

vitamine D-deficiëntie tijdens de zwangerschap en foetale programmering

tijdens het foetale leven gaan de lichaamsweefsels en organen door kritieke ontwikkelingsperioden die samenvallen met perioden van snelle celdeling.,9 foetale programmering is een proces waarbij een stimulus of belediging, gedurende een bepaalde ontwikkelingsperiode, effecten zou hebben gedurende het hele leven.10 Deze term wordt gebruikt om de mechanismen te beschrijven die de foetale aanpassing aan veranderingen bepalen die de interactie van de Gen-omgeving tijdens specifieke perioden van foetale ontwikkeling begeleiden.9

Er is aangetoond dat blootstelling aan voedings-en omgevingsfactoren tijdens deze gevoelige levensperioden van invloed kan zijn op de foetale groei en de ontwikkeling van fysiologische functies van organen en systemen., Permanente veranderingen in vele fysiologische processen van deze programmering kunnen de expressiepatronen van genen wijzigen, met daaruit voortvloeiende invloed op fenotypen en functies (epigenetische mechanismen).11

dus hoe dichter bij de bevruchting deze veranderingen plaatsvinden, hoe groter de kans dat epigenetische veranderingen en hun samenhang bij pasgeborenen optreden als reactie op milieuveranderingen. Deze veranderingen in de placenta/embryo/foetus geven een plausibele verklaring voor het concept van foetale oorsprong van volwassen ziekten.,Momenteel wordt erkend dat voeding op jonge leeftijd en andere omgevingsfactoren een sleutelrol spelen bij de pathogenese en de aanleg voor ziekten, die zich lijken voort te planten naar volgende generaties. Epigenetische modificaties vestigen een verband met de voedingstoestand tijdens kritieke perioden van ontwikkeling en veroorzaken veranderingen in genexpressie die tot de ontwikkeling van ziektefenotypes kunnen leiden.

recente gegevens wijzen erop dat nutriënten het immuunsysteem en de metabole programmering kunnen wijzigen tijdens gevoelige perioden van foetale en postnatale ontwikkeling., Aldus, konden de moderne dieetpatronen het risico van immune en metabolische dysregulation verhogen geassocieerd met de toename van een brede waaier van nietcommunicable ziekten.11 onder deze voedingsstoffen, ViD wordt benadrukt, en zijn effecten op foetale programmering en genregulatie zou kunnen verklaren waarom het is geassocieerd met vele voordelen voor de gezondheid gedurende het leven.,8,14,15

Er lijkt een venster van vroege ontwikkeling in het leven te zijn dat de aard van de immuunrespons op volwassen leeftijd kan bepalen, en dus zouden vroege levensfactoren die individuen predisponeren voor chronische longziekte niet beperkt blijven tot de postnatale periode, aangezien er aanwijzingen zijn dat er intra-uteriene effecten zijn zoals roken bij de moeder, dieet en ViD die de ontwikkeling van de long en de daaropvolgende ontwikkeling van astma en chronische obstructieve longziekte beïnvloeden.,16,17

aangezien veel van de herprogrammering die plaatsvindt tijdens de kindertijd onopgemerkt kan blijven tot de volwassenheid, zou een beter begrip van de interactie tussen genetica en epigenetica in kritieke tijdvensters van ontwikkeling ons vermogen verbeteren om individuele gevoeligheid voor een breed scala aan ziekten te bepalen.,Hoewel deze epigenetische veranderingen potentieel reversibel lijken te zijn, is er weinig bekend over het tempo en de mate van verbeteringen als reactie op positieve veranderingen in het milieu, waaronder voeding, en in welke mate zij afhankelijk zijn van de duur van de blootstelling aan een deficiënte maternale omgeving, blijft ook onbekend.18

aldus kan worden vastgesteld dat, ondanks al deze nieuwe reeks informatie, de voeding van moeders weinig aandacht heeft gekregen in de context van de tenuitvoerlegging van effectieve preventiedoelstellingen (MDG, millenniumdoelstellingen voor ontwikkeling)., Dit kan worden toegeschreven aan het ontbreken van een solide en sterke basis om de enorme inspanning te rechtvaardigen die nodig is om de voedingstoestand van alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd te verbeteren.19 om de werkelijke rol van epigenetica13,14 in de foetale programmering van zwangere vrouwen, met name die met VDD, te verduidelijken, zou het mogelijk zijn doeltreffende preventiemaatregelen te nemen om de gezondheid van moeder en foetus te verbeteren en de ontwikkeling van toekomstige chronische ziekten te voorkomen.,

vitamine D – en calciummetabolisme tijdens de zwangerschap

tijdens de zwangerschap en lactatie treden significante veranderingen in het calcium-en ViD-metabolisme op om te voorzien in de behoeften die nodig zijn voor foetale botmineralisatie. In het eerste trimester accumuleert de foetus 2-3 mg/dag calcium in het skelet, dat in het laatste trimester verdubbelt.1

het lichaam van de zwangere vrouw past zich aan de behoeften van de foetus aan en verhoogt de calciumabsorptie in het begin van de zwangerschap, waarbij een piek in het laatste trimester wordt bereikt.1 de overdracht wordt gecompenseerd door verhoogde intestinale absorptie en verminderde urinaire excretie van calcium.,

plasmaspiegels van 1,25 (OH)2D nemen toe tijdens de vroege zwangerschap, bereiken een piek in het derde trimester en keren terug naar normaal tijdens de lactatie. De stimulus voor verhoogde synthese van 1,25(OH)2D is onduidelijk, gezien het feit dat PTH niveaus niet veranderen tijdens de zwangerschap.1

een krachtige stimulans voor placentaoverdracht van calcium en placenta synthese van ViD is het PTH-gerelateerde peptide (PTHrP), geproduceerd in de foetale parathyroïd en placenta weefsels, die de synthese van ViD verhoogt.,1 De PTHrP kan de maternale circulatie bereiken en het werkt via de PTH / PTHrP receptor in de nieren en botten, als een mediator in de toename van 1,25(OH)2D en helpt bij de regulering van calcium en PTH niveaus tijdens de zwangerschap.1

andere signalen die betrokken zijn bij het regulatieproces zijn prolactine en het placentallactogenhormoon, die de intestinale calciumabsorptie verhogen, de urinaire calciumexcretie verminderen en de productie van PTHrP en 1,25(OH)2D stimuleren., Bovendien beschermt de verhoging van de maternale bloedspiegels van calcitonine en osteprotegerine het skelet van de moeder tegen overmatige calciumresorptie.1

bovendien is er tijdens de lactatie een relatieve oestrogeendeficiëntie, veroorzaakt door verhoogde prolactinespiegels, die de botresorptie en suppressie van PTH-spiegels bepaalt. PTHrP-spiegels zijn verhoogd en fungeren als een vervanging voor PTH, terwijl de calciumabsorptie in de urine en de botresorptie behouden blijven.,1

implicaties van vitamine D-deficiëntie tijdens de zwangerschap

recente studies benadrukken het belang van niet-klassieke rollen van ViD tijdens de zwangerschap en in de placenta en correleren VDD tijdens de zwangerschap met pre-eclampsie, insulineresistentie, zwangerschapsdiabetes, bacteriële vaginose en verhoogde frequentie van keizersnede.

ViD-suppletie vermindert het risico op pre-eclampsie. Studies bij vrouwen met pre-eclampsie hebben een lage urinaire excretie van calcium, lage geïoniseerde calciumspiegels, hoge PTH-spiegels en lage spiegels van 1,25(OH)2D aangetoond.,Er is ook een verband tussen VDD bij de moeder (22) en het feit dat VDD een onafhankelijke risicofactor is voor bacteriële vaginose bij de zwangerschap23. Een recent gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek toonde aan dat suppletie met 4.000 IE/dag tijdens de zwangerschap gepaard ging met een verminderd risico op gecombineerde morbiditeiten, zoals maternale infecties, keizersnede en vroegtijdige bevalling.,21-24

een prospectieve studie toonde aan dat keizersnede vier keer vaker voorkomt bij vrouwen met VDD (25

implicaties van vitamine D-deficiëntie bij lactatie en kindertijd

Adequate niveaus van ViD zijn ook belangrijk voor de gezondheid van de foetus en de pasgeborene, en slechte skeletmineralisatie in utero als gevolg van VDD kan zich bij de pasgeborene manifesteren als congenitale rachitis, osteopenie of craniotabes.1

maternale VDD is een van de belangrijkste risicofactoren voor VDD in de kindertijd, aangezien pasgeborenen in de eerste 6-8 levensweken afhankelijk zijn van de ViD die in de baarmoeder door de placenta wordt overgebracht., Deze associatie is lineair,26 en de 25(OH)D niveaus van de pasgeborene komen overeen met 60-89% van de maternale waarden .2

deze concentraties nemen af in de 8e week en daarom hebben uitsluitend zuigelingen die borstvoeding krijgen een verhoogd risico op VDD, omdat moedermelk een lage concentratie ViD heeft (ongeveer 20-60IU/L; 1,5-3% van het maternale niveau). Deze concentratie is niet voldoende om optimale niveaus van ViD te handhaven,vooral wanneer de blootstelling aan zonlicht beperkt is, 27 en kan epileptische aanvallen veroorzaken veroorzaakt door hypocalciëmie en verwijde cardiomyopathie.,1

observationele studies hebben aangetoond dat lage niveaus van ViD tijdens de zwangerschap en VDD in de kindertijd gerelateerd zijn aan de toename van andere niet-skeletachtige manifestaties,2 zoals een hogere incidentie van acute infecties van de lagere luchtwegen en recidiverende piepende ademhaling in de eerste vijf levensjaren.

tegenstrijdige resultaten worden waargenomen met betrekking tot het verhoogde risico op allergische aandoeningen zoals astma, eczeem en rhinitis in aanwezigheid van VDD.Echter, een cohort studie toonde verhoogde astma en eczeem bij kinderen van wie de moeders hadden hoge serumspiegels van 25(OH)D tijdens de zwangerschap.,30

Japanse schoolkinderen die ViD-suppletie kregen (1.200 IE / dag) hadden een 42% afname van de incidentie van type A Influenza.1 een cohortstudie toonde aan dat suppletie met 2.000 IE/dag ViD tijdens het eerste levensjaar geassocieerd was met een vermindering van de incidentie van type I diabetes tijdens een follow-up van 30 jaar.

Deze resultaten tonen het belang aan van het handhaven van adequate niveaus van ViD in het foetale leven en in het vroege leven en de kindertijd.

vitamine D-deficiëntie, – insufficiëntie en-toereikendheid

het afsluitingspunt om de ViD-status te bepalen op basis van de waarden van 25(OH)D is discutabel., Er zijn momenteel twee criteria:

• •

  Het Comité van het Institute of Medicine (iom, USA)32 beschouwt waarden lager dan 20ng/mL (50nmol/L) als indicatoren voor VDD, waarbij 10ng/mL (25nmol/L) als ernstig VDD wordt beschouwd, en 10-19ng/mL (25-49nmol/L) als vid-insufficiëntie. ViD-gehalten

• •

  de endocriene samenleving (VS) stelt VDD voor in aanwezigheid van ViD-gehalten lager dan 20ng/mL en vid-insufficiëntie tussen 20-30ng/mL (50-75nmol/L).In de klinische praktijk zou een patiënt voldoende niveaus hebben wanneer de concentratie van 25 (OH)D hoger was dan 30ng/mL., Verscheidene auteurs ondersteunen deze cut-off van de concentratie voor de gezondheid van het bewegingsapparaat en het mineraalmetabolisme (preventie van rachitis en osteomalacie, verhoogde PTH-spiegels, osteoporotische fracturen en vallen bij ouderen)34

de belangrijkste verschillen tussen de Iom32 en de endocriene Society33 zijn de Algemene gezondheidseindpunten., De IOM doet aanbevelingen om de gezondheid van het skelet te waarborgen en suggereert dat er onvoldoende bewijs is om aanbevelingen te ondersteunen voor mogelijke niet-skeletale voordelen van ViD, gezien het feit dat personen met niveaus lager dan 20ng/mL niet deficiënt zijn, aangezien 97% van de personen met deze niveaus een adequate botgezondheid hebben.,32

De Endocriene Society33 van mening dat serum niveaus superieur aan 30ng/mL breng nog meer voordelen voor de gezondheid in het algemeen, vergeleken met een niveau van 20ng/mL, en dat het skelet gezondheid is niet gegarandeerd met de niveaus inferieur aan 30ng/mL; deze gegevens worden ondersteund door drie veronderstelde waarnemingen:

• •

  de toename van De PTH bereikt een plateau bij serum 25(OH)D ≥30ng/mL;

• •

  Er is een afname in het risico van fracturen bij personen met niveaus ≥30ng/ml;

• •

  de opname van Calcium maximaal voor serum niveaus van 30ng/mL.,

Detectiemethode

serumconcentraties van 25(OH)D zijn de beste indicatoren voor de ViD-status; methodologische problemen beperken echter vergelijkingen tussen onderzoeken en het gebruik van cut-offs om hypovitaminose te definiëren D. 4

gezien de gebruikte methode is het belangrijk om te vragen:

• 1)

  kwantificeert de methode het werkelijke ViD-niveau? en

• 2)

  zijn deze resultaten reproduceerbaar en vergelijkbaar tussen laboratoria?,4

vloeistofchromatografie in combinatie met massaspectrometrie (LC-MS/MS) werd aanbevolen als de voorkeursmethode in de National Diet and Nutrition Survey.34 in het algemeen zijn alle beschikbare methoden geldig om ernstige VDD te detecteren. Wat matige deficiëntie betreft, bestaat er een foutenrisico, dat kan worden verminderd door rekening te houden met de referentiewaarden van elk laboratorium; voor onderzoekstudies moeten de gebruikte methoden echter worden gestandaardiseerd.,6

aanbevelingen

indien de voornaamste bron van ViD afkomstig is van blootstelling aan zonlicht, is het moeilijk algemene eisen voor de opname vast te stellen, met name vanwege de vele variabelen die met de deficiëntie ervan verband houden.

Tabel 1 toont de verschillende aanbevolen dagelijkse doses ViD. Hoewel de IOM een dagelijkse inname van 200IU ViD aanbeveelt, was dit onvoldoende om concentraties van 25(OH)D boven 50nmol/L te houden.,35 anderzijds is het niet bekend welk niveau van blootstelling veilig en voldoende is om een adequaat niveau van ViD te handhaven, ook al wordt erkend dat de uitsluiting van gewone blootstelling aan zonlicht een risico voor VDD is.35 tabel 2 toont de verschillende gehalten van vid-verrijkte en niet-vid-verrijkte voedingsmiddelen die beschikbaar zijn voor consumptie in de Verenigde Staten. In Brazilië zijn dergelijke gegevens schaars en weerspiegelen zij meestal niet de inhoud van alle beschikbare verwerkte levensmiddelen.