de p53-Rb Pathway interconnecties
omdat tumor suppressor genen werken in signaaltransductiewegen die meerdere oncogenen en tumor suppressor genen bevatten, is het het beste om de functies van tumor suppressor genen te illustreren door enkele geselecteerde voorbeelden van deze pathways te bekijken. We kunnen beginnen met de p53-weg en zijn interacties met de Rb-weg. De proteã ne p53 reageert op een grote verscheidenheid van intrinsieke en extrinsieke spanningssignalen., Deze omvatten DNA-schade, hypoxie, het verkorten van chromosoomtelomeerlengtes, spindelgif, de remming van ribosoom biogenese, glucosegebrek, het verlagen van de grootte van de nucleosidetrifosfaatpool in cellen, en activering van geselecteerde oncogenen (myc, ras, E2F-1, β-catenin) of de inactivatie van een tumorontstoringsgen (APC helpt β-catenin degraderen, RB inactiveert de functies van E2F-1;17)., Men kan aan deze laatste voorbeelden zien dat de genen van het tumorontstoringsapparaat op (negatief) oncogenen handelen en de verschillende signaaltransductiewegen bevolkt met deze genen met elkaar communiceren (de wegen Rb en APC communiceert met p53; 18). Elk van deze spanningssignalen activeert de proteã ne p53., In dit geval, komt de activering van de proteã ne p53 door een verhoogde halveringstijd (van minuten aan uren), een verhoogde concentratie van de proteã ne p53 voor, en de capaciteit van de proteã ne p53 om aan specifieke opeenvolgingen van DNA naast een gen te binden dat de proteã ne p53 toestaat om het tarief van transcriptie van dat gen te verbeteren., De spanningssignalen worden ontdekt en aan de proteã ne p53 via een grote verscheidenheid van enzymen gecommuniceerd die eiwitwijzigingen zoals phosphorylation, acetylation, methylation, ubiquitination, summolation, en neddylation van de proteã ne p53 en zijn negatieve regelgever MDM-2 (17,18) bemiddelen. MDM-2 is een oncogeen (waarvan het gen in een aantal kankers wordt versterkt) en een ubiquitin ligase voor de p53-proteã ne. Een spanningssignaal kan resulteren in de modificatie van het MDM-2-eiwit, zijn zelfpolyubiquitinatie resulterend in zijn degradatie (19)., Dit resulteert op zijn beurt in een verhoogde halveringstijd van de proteã ne p53. Merk op dat een spanningssignaal in een cel op de proteã ne p53 door een posttranslational mechanisme handelt zodat andere cellulaire processen (zoals transcriptie van een malplaatje van schadedna) niet essentieel zijn om p53 te activeren. Zodra de p53-proteã ne als transcriptiefactor wordt geactiveerd, verhoogt het het tarief van transcriptie van geselecteerde genen die een verbindingsplaats van p53 DNA bevatten. Dit begint een programma resulterend in apoptosis, cellulaire senescentie, of de arrestatie van de celcyclus (17)., De verschillende spanningssignalen resulteren in verschillende wijzigingen van de proteã ne p53, die beurtelings in verschillende transcriptional programma ‘ s en resultaten voor de cel (20) resulteren. Het nettoresultaat is dat een spanningssignaal resulteert in de eliminatie van een kloon van cellen die zichzelf heeft gedupliceerd in een foutgevoelige omgeving en de betrouwbaarheid van replicatie heeft verminderd. Waarom zo veel verschillende soorten spanningen de p53-weg gebruiken is onduidelijk., Het feit dat het p53-gen en zijn proteïne zo ‘ n centrale knoop in een netwerk vormen, betekent dat het verlies van p53 door mutatie de cel kwetsbaar maakt voor foutgevoelige delingscycli en een hoger mutatiepercentage (21). Om deze reden wordt het gen p53 gevonden om in meer dan 50% van alle menselijke kanker te worden gemuteerd en ontwikkelen de individuen met een geërfde verandering in één gen p53 altijd kanker in hun het leven tijden.
een van de genen gereguleerd door het p53-eiwit is het MDM2-gen., Dat betekent dat p53 en MDM2 een autoregulatory terugkoppellijn vormen, waar verhoogde niveaus van p53 eiwit resulteren in verhoogde niveaus van MDM2 eiwit, die op hun beurt de niveaus van p53 (gevolgd door MDM2;17,18) verlagen. Aldus oscilleren de niveaus van p53 en MDM2 in een cel uit fase na een spanningsreactie (22). Dit kan iets te maken hebben met de selectie van verschillende transcriptionele programma ‘ s (voor apoptosis of cell cycle arrest) na stress. Bijvoorbeeld de activering van p53 in een normale cel in cultuur resulteert het meest meestal in een arrestatie van de celcyclus., De activering van p53 in een getransformeerde cel in cultuur resulteert algemeen in apoptosis. De mutationele activering van sommige oncogenen, zoals myc, ras, E2F-1 of β-catenin), resulteert in de verhoogde productie van het tumorontstoringseiwit ARF (23). ARF bindt op zijn beurt aan MDM2 en remt zijn polyubiquination van het p53-eiwit (24). Dit verhoogt p53 niveaus en resulteert in apoptosis., Zo ook de mutationele inactivering van de APC tumor suppressor proteã ne, die voor de degradatie van oncogene β-catenin of de mutatie van Rb wordt vereist, die dan het E2F-1 oncogene bevrijdt, resulteert elk in de verbeterde synthese van ARF door de E2F-1 of β-catenin transcriptiefactoren, en dit resulteert in p53 activering en apoptosis (figuur 3-1;23,24). Deze lijnen in signaaltransductienetwerken verbinden twee verschillende signaaltransductieroutes die celgroei en deling met een derde p53 spanningsresponsweg in werking stellen.