klinische farmacologie
werkingsmechanisme
het werkingsmechanisme van metaxalon bij mensen is niet vastgesteld, maar kan het gevolg zijn van een algemene depressie van het centrale zenuwstelsel.
Metaxalon heeft geen directe werking op het contractilemechanismevan dwarsgestreepte spieren, de motorische eindplaat of de zenuwvezel.,
farmacokinetiek
De farmacokinetiek van METAXALON is geëvalueerd bij gezonde volwassen vrijwilligers na toediening van een enkele dosis SKELAXIN onder fasted and fed condities in doses variërend van 400 mg tot 800 mg.
absorptie
piekplasmaconcentraties van metaxalon komen overeen met ongeveer 3 uur na een orale dosis van 400 mg onder nuchtere omstandigheden.Daarna dalen de metaxalonconcentraties log-lineair met een terminale halfwaardetijd van 9,0 ± 4,8 uur., Een verdubbeling van de dosis SKELAXIN van 400 mg naar 800 mg resulteert in een ongeveer proportionele toename van de blootstelling aan metaxalon, zoals blijkt uit de piekplasmaconcentraties (Cmax) en de area under the curve (AUC).Dosisproportionaliteit bij doses hoger dan 800 mg is niet onderzocht. De absolute beschikbaarheid van metaxalon is niet bekend.
de farmacokinetische parameters na eenmalige dosis van metaxalon bij twee groepen gezonde vrijwilligers worden weergegeven in Tabel 1.,
Tabel 1: Gemiddelde (%CV) Metaxalone Farmacokineticparameters
Voedseleffecten
een gerandomiseerde, tweerichtings cross-over studie werd uitgevoerd bij42 gezonde vrijwilligers (31 mannen, 11 vrouwen) die één 400 mg SKELAXINtablet toegediend kregen onder nuchtere omstandigheden en na een standaard vetrijk ontbijt.De leeftijd van de proefpersonen varieerde van 18 tot 48 jaar (gemiddelde leeftijd = 23,5 ± 5,7 jaar).In vergelijking met nuchtere omstandigheden verhoogde de aanwezigheid van een vetrijke maaltijd op het moment van toediening van de drug de C met 177,5% en verhoogde de AUC (AUC0-t, AUC∞)met respectievelijk 123,5% en 115,4%., De tijd-tot-piekconcentratie (Tmax) werd ook verlengd (4,3 uur versus 3,3 uur) en de terminale halfwaardetijd nam af (2,4 uur versus9, 0 uur) onder gevoede omstandigheden in vergelijking met nuchtere toestand.
in een tweede onderzoek naar het effect van voedsel met een vergelijkbare opzet werden twee SKELAXIN-tabletten van 400 mg (800 mg) toegediend aan gezonde vrijwilligers (n=59, 37males, 22 vrouwen), variërend in leeftijd van 18-50 jaar (gemiddelde leeftijd = 25,6± 8,7 jaar). In vergelijking met nuchtere omstandigheden verhoogde de aanwezigheid van een vetrijke maaltijd op het moment van toediening van het geneesmiddel de C met 193,6% en verhoogde de AUC (AUC0-t, AUC∞) met respectievelijk 146,4% en 142,2%., De tijd-tot-piekconcentratie (Tmax)werd ook vertraagd (4,9 uur versus 3,0 uur) en de terminale halfwaardetijd nam af (4,2 uur versus 8,0 uur) onder gevoede omstandigheden in vergelijking met nuchtere omstandigheden. Vergelijkbare resultaten met betrekking tot het effect van voedsel werden waargenomen in de bovengenoemde studie wanneer één SKELAXIN 800 mg-tablet werd toegediend in plaats van twee SKELAXIN 400 mg-tabletten. De toename van de blootstelling aan metaxalon die samenvalt met een vermindering van de halfwaardetijd kan worden toegeschreven aan een vollediger absorptie van metaxalon in aanwezigheid van een vetrijke maaltijd(figuur 1).,
Figuur 1: Gemiddelde (SD) Concentraties van Metaxalonefollowing een 800mg Dosis onder Gevast en Gevoed Voorwaarden
de Distributie, het Metabolisme, En Uitscheiding
Hoewel de plasma-eiwitbinding en absolutebioavailability van metaxalone zijn niet bekend, de schijnbare ofdistribution (V/F ~ 800 L) en lipophilicity (log P = 2.42) van metaxalonesuggest dat de drug wordt sterk gedistribueerd in het weefsel., Metaxalone ismetabolized by the liver and excreted in the urine as unidentified metabolites.Hepatic Cytochrome P450 enzymes play a role in the metabolism of metaxalone.Specifically, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 and, to a lesser extent,CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 appear to metabolize metaxalone.
Metaxalone does not significantly inhibit major CYPenzymes such as CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, and CYP3A4. Metaxalone does not significantly induce major CYP enzymessuch as CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in vitro.,
farmacokinetiek in speciale populaties
leeftijd
de effecten van de leeftijd op de farmacokinetiek van metaxalon werden vastgesteld na eenmalige toediening van twee tabletten van 400 mg (800 mg) met ondervoeding en toediening. De resultaten werden afzonderlijk geanalyseerd, evenals in combinatie met de resultaten van drie andere studies. Op basis van de gecombineerde gegevens wijzen de resultaten erop dat de farmacokinetiek van metaxalon significant meer wordt beïnvloed door de leeftijd onder nuchtere omstandigheden dan onder gevoede omstandigheden,waarbij de biobeschikbaarheid onder nuchtere omstandigheden met de leeftijd toeneemt.,
de biologische beschikbaarheid van metaxalon bij nuchtere en Fed-omstandigheden bij drie groepen gezonde vrijwilligers van verschillende leeftijd is intabel 2.
Tabel 2: Gemiddelde (%CV) Farmacokinetische ParametersFollowing Eenmalige Toediening van Twee 400 mg SKELAXIN Tabletten (800 mg) underFasted en Gevoed Voorwaarden
Geslacht
het effect van Het geslacht op de farmacokinetiek ofmetaxalone werd beoordeeld in een open label studie, waarin 48 gezonde adultvolunteers (24 mannen, 24 vrouwen) werden toegediend twee SKELAXIN 400 mg tabletten(800 mg) onder gevast voorwaarden., De biologische beschikbaarheid van metaxalon was significant hoger bij vrouwen dan bij mannen, zoals blijkt uit Cmax (2115ng/mL versus 1335 ng/mL) en AUC∞ (17884 ng·U/mL versus 10328 ng·U/mL).De gemiddelde halfwaardetijd was 11,1 uur bij vrouwen en 7,6 uur bij mannen. Het ogenschijnlijk verdelingsvolume van metaxalon was ongeveer 22% hoger bij mannen dan bij vrouwen, maar niet significant verschillend wanneer gecorrigeerd voor lichaamsgewicht.Soortgelijke bevindingen werden ook waargenomen toen de eerder beschreven gecombineerde gegevensset in de analyse werd gebruikt.,
lever – / nierinsufficiëntie
de invloed van lever-en nieraandoeningen op defarmacokinetiek van metaxalon is niet vastgesteld. Bij gebrek aan dergelijke informatie dient SKELAXIN met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met lever-en/of renalimpairment.