relatie tussen Serumfosfaatspiegel en cardiovasculaire voorvallen bij mensen met coronaire ziekte

fosfor is essentieel voor meervoudige en diverse biologische functies, waaronder cellulaire signaaltransductie, mineraalmetabolisme en energie-uitwisseling., Hoewel >80% van het totale fosfor in het lichaam wordt opgeslagen in bot en tanden, bestaat intracellulair fosfor in de vorm van organische verbindingen zoals adenosinetrifosfaat en als vrije anionen zoals H2PO4−, die gewoonlijk fosfaat worden genoemd. Serumfosfor komt voornamelijk voor in de vorm van anorganisch fosfaat, dat binnen het fysiologische bereik wordt gehouden door regulering van de absorptie via de voeding, botvorming en renale excretie, evenals equilibratie met intracellulaire opslag.,1-4

de laatste tijd is er aanzienlijke belangstelling geweest voor het verband tussen de verhoging van de serumfosfaatspiegels en ongunstige cardiovasculaire uitkomsten.5 beschikbare studies hebben echter de relatie tussen fosfaat en cardiovasculaire uitkomsten onderzocht bij prevalente proefpersonen met een verminderde nierfunctie, van wie velen openlijk hyperfosfatemie hadden en abnormale serumcalciumspiegels als gevolg van secundaire hyperparathyreoïdie.,6-9 gezien het biologische belang van fosfor, is het aannemelijk dat hogere niveaus van serumfosfaat ook met ongunstige resultaten kunnen worden geassocieerd, zelfs in de afwezigheid van nierziekte en hyperfosfatemie.

We testten de hypothese dat hogere serumfosfaatspiegels geassocieerd waren met het risico op mortaliteit door alle oorzaken en ongunstige cardiovasculaire uitkomsten in een populatie van deelnemers met coronaire aandoeningen, van wie de overgrote meerderheid geen uitgesproken hyperfosfatemie had.,

methoden

onderzoeksopzet en patiënten

deze post-hoc analyse van gegevens van een eerder uitgevoerd gerandomiseerd onderzoek werd goedgekeurd door de institutional review board van de Universiteit van Alberta. De Cholesterol And Recurrent Events (CARE) studie,een gerandomiseerd onderzoek van pravastatine versus placebo bij 4159 personen met hyperlipidemie en een voorgeschiedenis van myocardinfarct, 10 is elders in detail beschreven.,Kort gezegd kwamen mannen en postmenopauzale vrouwen in aanmerking als zij tussen 3 en 20 maanden vóór randomisatie een acuut myocardinfarct hadden gehad, 21 tot 75 jaar oud waren en lipoproteïne-cholesterolspiegels met een lage dichtheid hadden van 115 tot 174 mg/dL (3,0 tot 4,5 mmol/l), nuchtere glucosespiegels van ≤220 mg/dL (12,2 mmol/l), linker ventriculaire ejectiefracties van ≥25% en geen symptomatisch congestief hartfalen., Na stratificatie volgens het klinisch centrum werden de in aanmerking komende en toestemmende deelnemers door computergegenereerde willekeurige volgorde op dubbelblinde wijze toegewezen aan 40 mg pravastatine (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) eenmaal daags of placebo. Behandeling toewijzing werd verborgen met een centraal onderhouden code.

meting van Serumfosfaat en nierfunctie

baseline fosfaatspiegels werden gemeten bij nuchtere deelnemers met een ammonium molybdaattest op de Olympus AU1000 auto-analyzer (normaal bereik, 2,5 tot 4,5 mg / dL)., Baseline serumfosfaat werd beschouwd als een continue variabele en in categorieën (<2,5, 2,5 tot 3,4, 3,5 tot 3,9 en ≥4 mg/dL). We schatten de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) aan de hand van de volgende vergelijking: 186×SCr−1,154×leeftijd (in jaren)-0,203×1,210 (indien zwart)×0,742 (indien Vrouwelijk), waarbij SCr serumcreatinine is (in mg/dL). Deze formule blijkt goed overeen te komen met iothalamaatmetingen van GFR.12 deelnemers met GFR <60 mL / min / 1,73 m2 lichaamsoppervlak werden geacht chronische nierziekte te hebben volgens recente richtlijnen.,12 in gevoeligheidsanalyses gebruikten we de Cockcroft-Gault equation13 of serumcreatinine als alternatieve schattingen van de nierfunctie. Proteïnurie werd gedefinieerd door een spoor of groter eiwit bij urineonderzoek met een peilstok. Fosfaat en andere biochemische en hematologische parameters werden gemeten bij baseline en jaarlijks tijdens de follow-up.

studieresultaten

het primaire resultaat voor deze analyse was mortaliteit door alle oorzaken., We hebben ook gekeken naar verschillende secundaire uitkomsten, waaronder de ontwikkeling van symptomatisch congestief hartfalen, fataal of niet-fataal myocardinfarct en ischemische of niet-ischemische beroerte en de samenstelling van overlijden door coronaire hartziekte (inclusief fataal myocardinfarct, definitief of waarschijnlijk; plotseling overlijden; overlijden tijdens een coronaire interventie; en overlijden door andere coronaire oorzaken) of niet-fataal myocardinfarct bevestigd door serum creatine kinase metingen., Sterfgevallen werden beoordeeld door de outcomes committee zonder kennis van de individuele behandeltoewijzing of laboratoriumwaarden.

statistische analyse

We hebben χ2-tests of eenweganova gebruikt om verschillen in respectievelijk categorische of continue factoren tussen verschillende categorieën serumfosfaat te testen. Multivariate lineaire regressie werd gebruikt om factoren te bepalen die geassocieerd zijn met de baseline serumfosfaatspiegels. We gebruikten Cox proportionele risico ‘ s modellen om de associatie tussen serum fosfaat niveaus en klinische resultaten te onderzoeken., Achterwaartse en vooruitstrevende selectietechnieken verkregen vergelijkbare resultaten, en variabelen die significant waren op het p<0,2 niveau tijdens achterwaartse stapsgewijze selectie werden opgenomen in het uiteindelijke model voor de relatie tussen fosfaat en overlijden door alle oorzaken.,het gebruik van β-adrenerge blokkers, thiazidediuretica, aspirine en pravastatine; GFR; systolische en diastolische bloeddruk; hemoglobine; serumcalcium; serumalbumine; taille-tot-heupomtrek ratio; body mass index; linkerventrikelejectiefractie; nuchtere serumglucose; nuchtere serumtriglyceride; low-density lipoproteïne cholesterol; high-density lipoproteïne cholesterol; totaal cholesterol; en land van behandeling (de Verenigde Staten of Canada)., Dezelfde covariaten voor het all-cause death model werden gebruikt om modellen aan te passen die de relatie tussen fosfaat en de andere klinische resultaten onderzoeken. Voor deze eindmodellen werden aangepaste overlevingscurven geproduceerd met behulp van de gemiddelde covariaten-methode.In gevoeligheidsanalyses werden additionele variabelen, die onafhankelijk geassocieerd waren met serumfosfaatspiegels in de huidige dataset of waarschijnlijk geassocieerd waren met het risico op klinische resultaten, in de modellen gedwongen., We stelden vast dat aan de proportionele hazard Assumptie werd voldaan door het onderzoeken van plots van de log-negatieve-log van de overlevingsfuncties binnen de groep versus log-tijd en door het vergelijken van Kaplan-Meier (waargenomen) met Cox (verwachte) overlevingscurves. De waarden worden gerapporteerd als gemiddelde ± SD of percentages; 95% – betrouwbaarheidsintervallen (CIs) worden indien van toepassing verstrekt en alle waarschijnlijkheidswaarden zijn 2zijdig. Analyses werden uitgevoerd met Stata 8 SE software.,

resultaten

Baseline karakteristieken

van 4159 CARE-deelnemers werden bij baseline 4127 serumfosfaat gemeten en kwamen in aanmerking voor deze analyse. De demografische kenmerken van deze resterende deelnemers zijn weergegeven in Tabel 1. Het serumfosfaat varieerde van 1,6 tot 9,3 mg/dL (mediaan 3,3; interkwartielbereik 3,0 tot 3,6; gemiddeld 3,3±0,5 mg/dL) en 5,8% had serumfosfaatspiegels buiten het normale bereik van 2,5 tot 4,5 mg / dL (hyperfosfatemie bij 24 van de 4127, hypofosfatemie bij 215 van de 4127). De mediane duur van de follow-up was 59,7 maanden.,

factoren geassocieerd met hogere Serumfosfaatspiegels

Uitgangskenmerken van de deelnemers aan het onderzoek worden weergegeven in Tabel 1. Factoren die onafhankelijk van elkaar in verband werden gebracht met de serumfosfaatspiegel worden weergegeven in Tabel 2. In het algemeen was er een direct verband tussen GFR en serumfosfaatspiegels, maar gestratificeerde analyses toonden aan dat serumfosfaat omgekeerd gecorreleerd was met de nierfunctie wanneer de uitgangswaarde van GFR <60 mL/min/1,73 m2 was en direct gecorreleerd met de nierfunctie wanneer de uitgangswaarde van GFR ≥60 mL/min/1,73 m2 was., De gemiddelde nierfunctie was echter kwalitatief vergelijkbaar in alle 4 categorieën serumfosfaat bij aanvang. De gemiddelde GFR was bijvoorbeeld 68,2 mL/min/1,73 m2 bij personen met serumfosfaat <2,5 mg/dL en 72,8 mL/min/1,73 m2 bij personen met serumfosfaat ≥4 mg / dL. Bovendien waren de gemiddelde serumfosfaatspiegels vergelijkbaar bij mensen met en zonder baseline GFR <60 mL / min / 1,73 m2 (3,3±0,5 versus 3,3±0,5 mg/dL; P>0,9).,

verband tussen Serumfosfaatspiegel en overlijden ongeacht de oorzaak

een significant verband werd waargenomen tussen de baseline serumfosfaatspiegel en het voor leeftijd, ras en geslacht gecorrigeerde risico op overlijden ongeacht de oorzaak (hazard ratio per 1 mg / dL, 1,27; 95% BI, 1,02 tot 1,58; P=0,03; Tabel 3). Wanneer de deelnemers werden onderverdeeld in 4 categorieën op basis van hun baseline fosfaatgehalte (<2,5, 2,5 tot 3,4, 3,5 tot 3,9 en ≥4 mg/dL), werd een gesorteerde relatie tussen fosfaat en overlijden waargenomen na aanpassing voor leeftijd, ras en geslacht (P voor trend=0.,01; Tabel 3). Na aanpassing voor leeftijd, ras en geslacht hadden deelnemers met serumfosfaat ≥4 mg/dL een uur voor overlijden van 1,42 (95% BI, 0,97 tot 2,07) in vergelijking met deelnemers met serumfosfaat van 2,5 tot 3,4 mg/dL. Verdere aanpassing voor factoren die onafhankelijk geassocieerd zijn met mortaliteit met behulp van stapsgewijze multivariate analyse had geen wezenlijke invloed op de gesorteerde relatie tussen fosfaat en het sterfterisico (P voor trend=0,03). Het volledig aangepaste mortaliteitsrisico in de hoogste fosfaatcategorie was 1,32 (95% BI, 0,90 tot 1.,94) vergeleken met de referentiegroep (Tabel 3 en Figuur 1). De resultaten waren vergelijkbaar wanneer personen met een uitgangswaarde GFR <60 mL/min/1,73 m2 werden uitgesloten en wanneer serumcreatinine of de Cockcroft-Gault vergelijking werd gebruikt om de nierfunctie te schatten (gegevens niet getoond). Bovendien heeft, wanneer de geschatte GFR in statistische modellen werd opgenomen, noch een aanpassing voor noch een stratificatie op de aanwezigheid/afwezigheid van GFR op baseline <60 mL/min/1,73 m2 invloed gehad op onze resultaten (gegevens niet getoond).,

associatie tussen Serumfosfaatspiegel en Nieuw congestief hartfalen

soortgelijke bevindingen werden waargenomen wanneer de ontwikkeling van nieuw symptomatisch hartfalen werd overwogen., Hogere serumfosfaatspiegels werden geassocieerd met een verhoogd risico op Nieuw hartfalen na aanpassing voor leeftijd, geslacht en ras (P voor trend=0,02; Tabel 3) en in het model (P voor trend=0,03; Tabel 3). Deelnemers met serumfosfaat ≥4 mg/dL hadden een aangepaste HR voor het ontwikkelen van hartfalen van 1,43 (95% BI, 0,95 tot 2,14) vergeleken met degenen met serumfosfaat van 2,5 tot 3,4 mg/dL.,

associatie tussen Serumfosfaatspiegel en cardiovasculaire voorvallen

na volledige aanpassing werden hogere serumfosfaatspiegels bij aanvang significant geassocieerd met het samengestelde resultaat van fataal of niet-fataal myocardinfarct (P voor trend=0,03). Deelnemers met serumfosfaat ≥4 mg/dL hadden een volledig aangepaste HR voor het ervaren van een myocardinfarct van 1,50 (95% BI, 1,05 tot 2,16) vergeleken met deelnemers met serumfosfaat van 2,5 tot 3,4 mg/dL., Baseline serumfosfaat was ook onafhankelijk geassocieerd met het risico op coronaire dood of niet-fataal myocardinfarct (P voor trend=0,03; Tabel 3). Deelnemers met serumfosfaat ≥4 mg/dL hadden een volledig aangepaste HR voor het ervaren van het samengestelde resultaat van coronaire dood of niet-fataal myocardinfarct van 1,32 (95% BI, 0,95 tot 1,84) in vergelijking met degenen met serumfosfaat van 2,5 tot 3,4 mg/dL. Het risico op beroerte was niet significant verhoogd bij deelnemers met serumfosfaat ≥4 mg/dL in vergelijking met deelnemers met serumfosfaat van 2,5 tot 3,4 mg/dL (aangepaste HR, 0,93; 95% BI, 0.,46 tot 1,85).

Er werd een gesorteerde associatie waargenomen tussen de uitgangswaarde van het serumfosfaatgehalte en het aangepaste risico op mortaliteit ongeacht de oorzaak, ontwikkeling van hartfalen of fataal of niet-fataal myocardinfarct, en het samengestelde resultaat van fatale coronaire aandoening of niet-fataal myocardinfarct (alle P voor trend=0,03; figuur 1 en Figuur 2). Er was geen significant verband tussen de baseline serumfosfaatspiegel en het risico op beroerte (P voor trend=0,27).

de relatie tussen het baseline calcium-fosfaationenproduct en de ongewenste klinische resultaten werd getest door een cross-product interactieterm in de Cox-modellen op te nemen., De interactieterm was in alle modellen niet significant, wat erop wijst dat het calcium-fosfaatproduct niet onafhankelijk geassocieerd was met een van de bijwerkingen.

gevoeligheidsanalyses

bij gevoeligheidsanalyses werden aanvullende baseline-factoren gecorrigeerd die in verband werden gebracht met serumfosfaatspiegels in de huidige dataset (alcoholgebruik, land van behandeling, gebruik van β-adrenerge blokkers, systolische bloeddruk)., Deze kenmerken werden in het hierboven gepresenteerde aangepaste model opgenomen, maar hadden geen noemenswaardige invloed op het verband tussen hogere serumfosfaatspiegels en het verhoogde risico op overlijden (P voor trend=0,047), nieuw hartfalen (P voor trend=0,02), fataal of niet-fataal myocardinfarct (P voor trend=0,04), de samenstelling van fataal coronair infarct of niet-fataal myocardinfarct (P voor trend=0,04), of beroerte (P voor trend=0,33).,

ten slotte hebben we aanvullende variabelen die mogelijk in verband kunnen worden gebracht met blootstelling of resultaat (gebruik van diureticum bij aanvang, gebruik van pravastatine, serumcalcium en proteïnurie) in het aangepaste model opgenomen; deze hadden geen noemenswaardige invloed op de resultaten (gegevens niet getoond).,

discussie

bij deze populatie van personen met een eerder myocardinfarct, van wie de meeste serumfosfaatconcentraties binnen de normale waarden hadden, vonden we een gradueel, onafhankelijk verband tussen nuchtere serumfosfaatspiegel bij baseline en het risico op overlijden door welke oorzaak dan ook, de ontwikkeling van nieuw hartfalen en coronaire voorvallen., In vergelijking met modellen met alleen aanpassing voor leeftijd, ras en geslacht, verminderde de Aanvullende aanpassing voor mogelijke verstorende effecten (inclusief medicijngebruik en linkerventrikelejectiefractie) enigszins, maar schafte het verband tussen serumfosfaat en ongunstige resultaten niet af.

we identificeerden verschillende kenmerken die significant geassocieerd werden met hogere serumfosfaatspiegels, waaronder vrouwelijk geslacht, Zwart ras, diabetische status, hogere serumalbumine-waarden, lagere hemoglobinewaarden en huidig roken., Het gebruik van β-adrenerge blokkers en hogere alcoholconsumptie ging ook gepaard met hogere serumfosfaatspiegels, hoewel de omvang van de toename klein was. De relatie tussen nierfunctie en serumfosfaat was complex; net als andere, vonden we dat lagere niveaus van geschatte GFR werden geassocieerd met iets hogere niveaus van serumfosfaat wanneer de nierfunctie was verminderd.Bij personen met een normale nierfunctie nam het serumfosfaat echter licht toe met een toenemende GFR, en de meeste deelnemers aan onze studie hadden een normale of bijna normale nierfunctie.,

ondanks het belang van fosfaat voor diverse cellulaire en fysiologische functies, beschrijft weinig informatie de relatie tussen serumfosfaat en klinische resultaten. Verscheidene recente studies tonen aan dat hogere niveaus van fosfaat met een verhoogd risico van om het even welke oorzaak en cardiovasculaire dood worden geassocieerd wanneer de nierfunctie verminderd is, vooral in mensen met eindstadium nierziekte.,6-9 vasculaire calcificatie is gepostuleerd als het verband tussen hyperfosfatemie en ongunstige resultaten in de setting van nierziekte, misschien versneld door abnormale calciumniveaus en hyperparathyreoïdie.5,16 echter, in tegenstelling tot de deelnemers aan de huidige studie (slechts 5,2% van wie had hyperfosfatemie bij baseline), veel van de proefpersonen in deze Vorige studies had openlijke hyperfosfatemie of kregen medicijnen die de associatie tussen serumfosfaat en resultaat kan hebben beïnvloed., Voor zover wij weten is deze studie het eerste onderzoek naar de relatie tussen serumfosfaat en klinische resultaten bij deelnemers met een over het algemeen normale nierfunctie.

het potentiële mechanisme voor het verband tussen serumfosfaatspiegels en ongunstige resultaten in deze studie is onduidelijk. Hogere serumfosfaatspiegels kunnen personen identificeren met secundaire hyperparathyreoïdie, die in verband is gebracht met nadelige cardiovasculaire uitkomsten, vooral wanneer de nierfunctie is verminderd.,Secundaire hyperparathyreoïdie zou echter ongebruikelijk zijn geweest bij patiënten in de zorg, gezien hun relatief behouden nierfunctie, en primaire hyperparathyreoïdie zou naar verwachting het serumfosfaatgehalte verlagen. Hoewel we geen gegevens hadden over de parathyroïdhormoonspiegels, hebben we gecontroleerd op Geschatte GFR en op andere factoren die geassocieerd kunnen worden met hyperparathyroïdie, zoals serumcalcium en albumine.,

spiegels van 25-hydroxyvitamine D en calcitriol zijn verlaagd bij hartfalen, in combinatie met verhoogd serumfosfaat maar blijkbaar normaal serumcalcium, na correctie voor serumalbumine.18-20 deze lage vitamine D status wordt verondersteld om cardiale contractiliteit te beïnvloeden door effecten op intracellulaire calcium en fosfaat levels20 en is gekoppeld aan een bescheiden toename van het risico op myocardinfarct in de algemene bevolking.,Hoewel de ZORGDEELNEMERS bij aanvang vrij waren van symptomatisch hartfalen, speculeren we dat hogere serumspiegels van fosfaat een marker zouden kunnen zijn voor een lage vitamine D-status en subklinische myocardiale disfunctie. Deze hypothese wordt ondersteund door gegevens die erop wijzen dat door dieet geïnduceerde verlagingen van serumfosfaatspiegels leiden tot verhoogde calcitriolspiegels bij gezonde mannen.Omdat er echter geen informatie beschikbaar was over 25-hydroxyvitamine D-of calcitriolspiegels, vereist deze hypothese verder onderzoek., Een laatste overweging is dat hogere serumfosfaatspiegels kunnen wijzen op een verminderde nierfunctie, zelfs na aanpassing voor Geschatte GFR, en dat de ernst van de nierziekte in plaats van de fosfaatspiegels op zich kan verklaren voor de schijnbare associatie tussen hoger serumfosfaatgehalte en ongunstige klinische resultaten.We gebruikten een vergelijking op basis van serumcreatinine om de nierfunctie te schatten die wordt aanbevolen door autoriteiten12 maar toch enkele beperkingen heeft.,Hoewel we geen gouden standaardmeting van GFR hebben uitgevoerd, zoals iothalamaatklaring, waren onze resultaten vergelijkbaar wanneer alternatieve indices van nierfunctie werden gebruikt en na uitsluiting van die met bewijs van verminderde GFR bij baseline, waardoor het minder waarschijnlijk was dat onze bevindingen werden verward door de aanwezigheid van nierinsufficiëntie.

sterke punten van onze studie zijn de relatief grote omvang en het gebruik van een centraal laboratorium voor alle biochemische metingen., Daarnaast werden laboratoriummetingen uitgevoerd bij proefpersonen in nuchtere toestand, wat waarschijnlijk de variabiliteit van serumfosfaatspiegels tussen de deelnemers verminderde.Ten slotte werden de resultaten vastgesteld aan de hand van vooraf gespecificeerde criteria door personen die niet op de hoogte waren van het serumfosfaatgehalte. Echter, onze studie heeft ook een aantal beperkingen die moeten worden overwogen. Ten eerste, omdat dit een post-hoc observationele analyse was, kunnen we de mogelijkheid van resterende verwarring niet uitsluiten., Nochtans, werd de hypothese dat de serumfosfaatniveaus met ongunstige resultaten zouden worden geassocieerd geformuleerd alvorens de analyses werden begonnen, verminderend het risico van valse conclusies. Daarnaast hebben we ons aangepast voor meerdere potentiële verstorende factoren, inclusief kenmerken die geassocieerd zijn met serumfosfaatniveaus in de huidige dataset. Ten tweede betreft deze analyse een selecte populatie van personen met een eerder myocardinfarct die in aanmerking kwamen voor een gerandomiseerde studie en daarom mogelijk niet representatief zijn voor de algemene populatie., Aanvullende studies moeten worden uitgevoerd om te bevestigen dat de associatie tussen fosfaat en ongunstige resultaten in andere populaties bestaat. Ten derde kunnen we niet uitsluiten dat onze bevindingen werden beïnvloed door de inname van fosfaat via de voeding en dus dat voedingsgewoonten het verband tussen fosfaat en negatieve resultaten kunnen verwarren. Ten vierde was het aantal deelnemers en resultaten in sommige strata (vooral die met serumfosfaat <2,5 mg/dL) klein en waren sommige waarschijnlijkheidswaarden van marginale statistische significantie., Het kleine aantal proefpersonen met serumfosfaatconcentraties in de laagste en hoogste categorieën droeg waarschijnlijk bij tot de niet-significante relatie tussen serumfosfaatgehalte (als continue variabele) en resultaat, omdat trendtesten significant waren wanneer fosfaat als categorische variabele werd behandeld. Tot slot, hoewel we geen geïoniseerde calciumniveaus hadden, had gelijktijdige aanpassing voor serumcalcium en albumine geen invloed op onze resultaten, wat suggereert dat de niveaus van geïoniseerde calcium waarschijnlijk geen belangrijke confounder zijn van de relatie tussen serumfosfaat en klinische resultaten.,

concluderend, vonden we een gesorteerde onafhankelijke relatie tussen hogere serumfosfaatspiegels en het risico op hartfalen, cardiovasculaire voorvallen en overlijden ongeacht de oorzaak bij mensen met een eerder myocardinfarct, van wie de meeste serumfosfaatspiegels en nierfunctie binnen de normale waarden hadden. Gezien de klaar beschikbaarheid en lage kosten van serumfosfaatanalyses, kan deze bevinding klinisch nuttig blijken., Verdere studies zijn nodig om de verklaring te bepalen voor het verband tussen fosfaat en ongewenste klinische resultaten en om te bevestigen dat dit verband aanwezig is in andere populaties.

voetnoten