Abstract
infectie met het Epstein-Barr-virus is het vaakst asymptomatisch in de acute setting, waar het eindresultaat van de infectie de adoptie van een viraal latency-fenotype is. Het virus kan later in het leven opnieuw activeren die tot de abnormale proliferatie van de besmette cellen van B, T, of NK leiden., Hierbij melden we een 71-jarige vrouw met seronegatieve reumatoïde artritis die zich presenteerde met massieve splenomegalie, pancytopenie en positivisatie van antilichamen tegen dubbelstrengs deoxyribonucleïnezuur (dsDNA) na initiatie van de anti-tumor necrosis factor (TNF) golimumab. De diagnose van EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve stoornis (LPD) werd aangetoond door verhoging van de plasma EBV viral load. Staken van het anti-TNF en behandeling met het anti-CD20 antilichaam rituximab konden de klinische afwijkingen herstellen., EBV-geassocieerde LPD ‘ s worden beschreven na het starten van andere anti-TNF-middelen, zoals infliximab, maar er zijn geen meldingen van golimumab-geassocieerde EBV LPD gevonden in de literatuur. De mechanismen voor dit voorkomen zijn niet duidelijk, maar deze zijn gekend om uitdrukking van een paneel van virale proteã nen specifiek voor de virale latency fenotypes te impliceren.
1. Inleiding
Epstein-Barr virus (EBV) is een gamma-herpesvirus dat voorkomt in meer dan 90% van de populatie. De primaire infectie is meestal asymptomatisch, en het kan later in de volwassenheid manifesteren ., Hoewel de cellen van B het belangrijkste doel van EBV toe te schrijven aan zijn tropisme voor CD21+ cellen zijn, kan het virus ook cellen van T, NK cellen, en minder vaak epitheliaale cellen besmetten. Het virus kan slapend blijven in deze cellen en kan later op de volwassenheid reactiveren door mechanismen die slecht worden begrepen. Dit artikel rapporteert het optreden van EBV-reactivering die zich voordoet als een biclonale lymfoproliferatieve aandoening (LPD) bij een patiënt met reumatoïde artritis, veroorzaakt door het starten van de behandeling met de anti-tumor necrosefactor (TNF) golimumab.
2., Casus presentatie
een 71-jarige vrouw gepresenteerd aan onze spoedeisende hulp afdeling vanwege linkszijdige buikpijn, vermoeidheid, anorexia, vroege verzadiging, en lage-grade koorts gedurende twee weken. Zij droeg de diagnose van seronegatieve reumatoïde artritis (RA) op basis van de aanwezigheid van inflammatoire artritis met negatieve anti-ritrullinated peptiden antilichamen (ACPA) en negatieve reumatoïde factoren (RF). Haar ontstekingssymptomen waren aanvankelijk onder controle met etanercept, maar de medicatie werd een jaar voor de presentatie overgezet op tofacitinib vanwege chronische hoest., Echter, tofacitinib veroorzaakte episodes van verhoogde bloeddruk, duizeligheid en hoofdpijn, dus golimumab werd in plaats daarvan drie maanden eerder gestart. Tijdens de behandeling met golimumab werden haar symptomen gerelateerd aan de artritis onder controle gehouden. Haar andere medicijnen omvatten metoprolol tartraat, amlodipine, irbesartan, levothyroxine, en paracetamol voor artralgia ‘ s. Ze was onlangs teruggekomen uit Zuid-Afrika, waar ze alleen stedelijke gebieden bezocht. Haar familiegeschiedenis was opmerkelijk voor een zus met inflammatoire darmziekte en essentiële trombocytemie., In tegenstelling tot haar zus, vertoonde de patiënt nooit symptomen die wijzen op inflammatoire darmziekte of psoriasis.
Op presentatie waren haar vitale functies binnen de normale limiet, en onderzoek toonde oedeem aan van de onderste ledematen en een voelbare milt. Laboratoriumtesten waren opmerkelijk voor een hemoglobine van 8,0 g / dL met een normaal gemiddeld corpusculair volume en een verhoogd percentage reticulocyten van 5,27% met een negatieve directe antiglobulinetest. Het aantal bloedplaatjes was 4,4 × 1010/L en het aantal witte bloedcellen was 6,49 × 109 / L met 27% atypische lymfocyten., Deze parameters waren normaal voordat met golimumab werd begonnen. De serumchemie was normaal, behalve een lichte verhoging van alkalische fosfatase van 178 IE/L (referentiebereik 45-117 IE/L) en een lactaatdehydrogenase van 641 IE/L (referentiebereik: 84-246 IE/L). Ijzer studies toonden normaal ijzer, transferrine, en ferritine, en haptoglobine was niet detecteerbaar. Haar C-reactieve eiwit was verhoogd bij 99,1 mg / L. anti-double-stranded deoxyribonucleïnezuur (DNA) antilichaam bepaald door de Crithidia luciliae indirecte immunofluorescentie assay was positief op 1 : 20. Andere antinucleaire antilichamen waren negatief., De patiënt werd opgenomen op de medische afdeling. Een abdominale computertomografie (CT) scan toonde de aanwezigheid aan van massieve splenomegalie (figuur 1), met focale hypoattenuatie en normale opname op positron emissie tomografie (PET) scan. De niveaus van C3 waren 70 mg / L, en C4 lagen binnen de normale grenzen. Perifeer bloeduitstrijkje onthulde de aanwezigheid van Downey type II cellen (Figuur 2), en een interferon-γ release assay was negatief. Een beenmergbiopsie toonde een hypercellulair beenmerg voor leeftijd met trilineage hematopoiese, erytroïde hyperplasie, en milde reticuline fibrose., De cytometrie van de stroom van het bloed toonde aan dat de lymfocytose hoofdzakelijk uit CD4+ T-lymfocyten zonder aberrancy en 10% van cellen van B bestond. De aanwezigheid van reactieve lymfocyten leidde tot het testen op virale besmettingen. EBV viral capsid antigen (VCA) immunoglobuline (Ig) G was 207 IE/mL en EBV-bepaald nucleair antigeen (EBNA) IgG was 71,1 IE/mL, met een negatieve EBV VCA IgM en een positieve CMV IgG met een negatieve CMV IgM. Een kwantitatieve PCR van EBV DNA op perifere bloed mononucleaire cellen was positief bij 1.703 kopieën / mL. Voorafgaand aan de presentatie werd geen EBV viral load uitgevoerd., De patiënt kreeg een transfusie van één eenheid rode bloedcellen, golimumab werd gestopt en ze werd naar huis ontslagen.
(a)
b)
(a)
b)
zes weken later presenteerde ze zich bij het kantoor met een gedeeltelijke verbetering van haar aanvankelijke symptomen en een afname van haar miltgrootte., De herhaalde cytometry stroom onthulde dat de cellen van B aan 20-25% (Figuur 3(a)) verdubbelde, biclonal voor het IGK-gen (Figuur 3(b)) op het gen van de receptor (BCR) herschikking van de B-cel studies. De diagnose toonde iatrogene EBV-geassocieerde B-cel lymfoproliferatieve stoornis (LPD), en rituximab werd gestart. Na twee maanden behandeling normaliseerde het aantal bloedcellen en werd de milt nonpalpable. Op verdere follow-ups, stroom cytometry van het perifere bloed toonde geen klonale bevolking van cellen van B, en EBV virale lading bleef negatief. Anti-dsDNA bleef positief met een 1 : 80 verdunning.,
(a)
b)
(a)
b)
3., Discussie
de patiënt ontwikkelde een IMMUNODEFICIËNTIEGEASSOCIEERDE (IDA) LPD, veroorzaakt door reactivering van EBV na aanvang van de anti-tumor necrosefactor (TNF) golimumab. LPD is een overkoepelende term die van reactieve aan monoklonale lymfoïde proliferaties met kwaadaardig gedrag varieert, en dit weerspiegelt het stadium van de EBV-replicatiecyclus ., Hoewel de precieze gebeurtenissen die tot de uitdrukking van de virale latency fenotypes leiden niet goed zijn gedefinieerd, worden deze geà dentificeerd op basis van de uitdrukking van veelvoudige nucleaire antigenen (EBNA) en latente membraanproteã nen (LMP), proteã nen die het virus helpen om immune toezicht te vermijden. De combinatie van verschillende isovormen van elk van deze proteã nen en afschriften staat het onderscheid van minstens drie goed-gedefinieerde latency patronen met specifieke klinische uitdrukkingen toe ., De LPD-presentatie van de patiënt was consistent met de expressie van een latency III-fenotype, dat geassocieerd wordt met IDA-LPDs, en het is het meest immunogene resultaat van de expressie van alle EBV-latency transcripten en eiwitten . De beperkte expressie van EBV-gecodeerde kleine RNAs (EBER) of EBNA1 komt overeen met patroon I latentie, en het komt voor in geheugen B cellen. Geselecteerde expressie van EBNA1, LMP1, LMP2A en LMP2B, EBERs, en de bamhi a rechtsaf transcripten (BARTs) definieert patroon II latentie. Dit patroon wordt gezien in germinal centrum B cellen. Latentie III-patroon komt voor in naïeve B-cellen .,
exclusief latentie I fenotype treedt op bij subklinisch reactieve lymfoïde hyperplasie, Burkitt lymfoom, plasmablastisch lymfoom en Primair effusie lymfoom. Co-infectie van EBV in latency I-patroon met humaan herpesvirus type 8 en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kan leiden tot de ontwikkeling van een monoklonale LPD. Latentie II patroon komt voor bij Anders immunocompetente individuen die EBV-geassocieerd Hodgkinlymfoom, t/NK-cellymfomen, en folliculair T-cellymfoom ontwikkelen ., Dit type latentie komt ook voor tijdens de hydroa vacciniforme en ernstige muggenbeetallergie, zowel polyclonale LPDs gelokaliseerd aan de huid en met een potentieel om te verspreiden als kloon-beperkte LPD . Latentie III treedt op in het geval van EBV-geassocieerd diffuus groot B-cellymfoom, posttransplant lymfoproliferatieve aandoeningen, immunodeficiëntie-geassocieerde LPDs en iatrogene LPDs., Expressie van het latency III-fenotype wordt geassocieerd met gelijktijdige remming van apoptose en progressie van de celcyclus tot M-fase, met het resultaat van groeistilstand en de daaruit voortvloeiende onsterfelijkheid van de geïnfecteerde lymfocyten .
EBV-reactivering kan worden gekoppeld aan het gebruik van TNF-blokkers , waarbij infliximab de meest voorkomende boosdoener in de klasse is ., Het bewijs dat het gebruik van TNF-middelen als onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van LPDs linkt, is echter niet overtuigend, waarbij sommige cohorten een verhoogd risico voor de ontwikkeling van lymfomen aantonen, terwijl andere een niet significant verband aantonen ., Deze discrepantie kan worden verklaard door de mate van ziekteactiviteit van de RA, inclusief een voorgeschiedenis van eerder ongecontroleerde ziekte voordat met de TNF-blokker werd begonnen, aangezien RA onafhankelijk van de ontwikkeling van LPDs, waaronder lymfomen, wordt geassocieerd en het risico niet volledig lijkt te zijn omgekeerd na het gebruik van een van de disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) . In feite, deze patiënten hebben een hoger risico op lymfoom ontwikkeling, zelfs wanneer op behandeling ., De ziekte van onze patiënt vertoonde een lage activiteit op basis van haar symptomen gerelateerd aan de RA op het moment dat golimumab werd gestart, en de beslissing om het biologische middel te starten werd gedreven door het feit dat ze in het verleden een slechte respons had op andere DAMRDs, waaronder methotrexaat (MTX). Met betrekking tot die gevallen die zich voordoen in verband met reactivering van EBV, lijkt dit een zeldzame gebeurtenis te zijn en daarom is de associatie moeilijker te bepalen., Dit is de eerste melding van een geval van een EBV-geassocieerde LPD na het starten met golimumab bij een patiënt die eerder op twee afzonderlijke momenten was blootgesteld aan een Janus Kinaseremmer en aan etanercept en die klinische reversie had na het staken van de behandeling. De regressie van de LPD na stopzetting van de behandeling is ook beschreven voor gevallen van RA-geassocieerde EBV-lymfomen bij patiënten die MTX gebruiken , waarbij de aanwezigheid van EBV in de tumor een voorspeller is van het optreden van dit fenomeen., Het is onwaarschijnlijk dat tofacitinib in dit geval een rol heeft gespeeld, aangezien niet is aangetoond dat het middel de EBV-of CMV-virusbelasting beïnvloedt . Er zijn tot op heden geen onderzoeken uitgevoerd naar het effect van tofacitinib op de EBV-virale belasting bij patiënten met RA en de beschikbare gegevens zijn afkomstig van patiënten met psoriasis, een ziekte die geen intrinsiek verband heeft met de ontwikkeling van lymfomen., Een mogelijke factor die bijdroeg aan deze klinische presentatie was de voorgeschiedenis van langdurig gebruik van etanercept door de patiënt, die maanden voor aanvang van de behandeling met golimumab stopte, omdat de bijwerkingen op lange termijn van het gebruik van deze middelen niet voorspelbaar zijn .
voor de diagnose kan de EBV-belasting in perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC) helpen om te bepalen wanneer de LPD wordt aangedreven door EBV-reactivering., Terwijl een EBV viral load van meer dan 500 kopieën per 500 ng een associatie van EBV reactivering met de LPD bepaalt , hebben de patiënten met RA de neiging om viral loads te hebben die ongeveer 10 keer hoger zijn dan die patiënten zonder de ziekte . Het gebruik van anti-TNF-therapie op zich is niet geassocieerd met een verhoogde EBV-belasting . Daarom heeft de kinetiek van de EBV viral load een betere voorspellende waarde voor de diagnose van EBV-geassocieerde LPDs wanneer de PBMC EBV viral load wordt gemonitord, namelijk bij patiënten die allograft of hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) ontvangen ., De herschikkingsstudies van de B-celreceptor (BCR) zijn nuttig in deze gevallen evenals zij de identificatie van klonale aard van LPD toestaan, aangezien de meeste EBV-verwante lpds cellen van oorsprong B zijn . Met EBV geassocieerde LPDs zijn, met uitzondering van de reactieve lymfoïde proliferaties, het vaakst monoklonaal. Oligoklonale of polyclonale LPDs worden minder vaak gezien.
expressie van virale eiwitten tijdens EBV-reactivering kan resulteren in kruisactivering van zelfreactieve T-of B-cellen, een fenomeen dat antigene mimicry wordt genoemd., Bijvoorbeeld, kan de virale latencyproteã ne EBNA-1 tot de vorming van antilichamen leiden die dsDNA kunnen binden . Antinucleaire antilichamen met hoge titer (ANA) worden ook geassocieerd met de aanwezigheid van IgM of IgG tegen de EBV VCA hoewel onze patiënt niet-detecteerbaar ANA had., Of deze antilichamen dezelfde immunologische en klinische betekenis hebben als bij systemische lupus erythematosus (SLE) is onbekend, en dit ondersteunt de theorie dat dsDNA-antilichamen behoren tot een continuüm waar lage aviditeit dsDNA-antilichamen spontaan kunnen ontwikkelen en kunnen worden gevonden bij sommige gezonde individuen, terwijl hogere aviditeit-antilichamen specifieker zijn voor patiënten met klinische expressie van SLE . Het optreden van anti-dsDNA tijdens anti-TNF therapie is aangetoond .
De behandeling van EBV-geassocieerde LPD ‘ s hangt af van de immuunstatus van de patiënt en de tumorpathologie., In het algemeen is bij immunosuppressieve patiënten, zoals in dit geval wordt geïllustreerd, het staken van de immunosuppressieve insult de steunpilaar voor de behandeling; als dit niet lukt, is rituximab een mogelijke aanvulling op de behandeling van B-cel LPDs in deze setting . De beslissing om chemotherapie toe te voegen hangt af van de initiële histologische diagnose, waarbij de meeste hooggradige B-cellymfomen combinatieschema ‘ s met rituximab vereisen ., Bovendien kunnen patiënten die niet slagen voor een eerste therapeutische studie met het staken van het geneesmiddel en het gebruik van rituximab antivirale therapie nodig hebben naast chemotherapie, maar deze aanpak wordt nog steeds onderzocht . Aanbevelingen voor gevallen van iatrogene EBV-geassocieerde LPD ‘ s na het starten van geneesmiddelen zijn minder goed gedefinieerd, maar het stoppen van de triggermedicatie alleen kan ze ongedaan maken. Hematopoëtische stamceltransplantatie naast immunochemotherapie is een effectieve aanpak voor ofwel CAEBV of HLH met kwaadaardige kenmerken ., Die patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie hebben het gebruik van een zeer actieve antiretrovirale behandeling nodig . Meer specifieke therapieën gericht op EBV geïnfecteerde cellen zijn in ontwikkeling, en deze strategieën omvatten het gebruik van gentherapie om de gevoeligheid van EBV in latente fase voor antivirale middelen te verhogen of apoptose van EBV geïnfecteerde cellen te induceren, en infusie van autologe cytotoxische T-lymfocyten specifiek tegen EBV latency eiwitten (cmd-003, baltaleucel-T) ., Een andere veelbelovende benadering is de inductie van de EBV lytische cyclus, die de gevoeligheid voor antivirale medicatie verhoogt, bereikt met het gebruik van chemotherapie .
4. Conclusie
dit geval toont aan dat reactivatie van EBV optreedt bij patiënten met chronische immunologische stoornissen na het starten van immunomodulerende therapie. Hoewel delen van de moleculaire gebeurtenissen met betrekking tot EBV latency bekend zijn, zijn de specifieke mechanismen waardoor anti-TNF middelen in staat zijn om de ontwikkeling van LPDs te activeren niet volledig begrepen., Gebaseerd op het huidige bewijsmateriaal, is het gebruik van de EBV virale lading in combinatie met cytometry stroomanalyse nuttige hulpmiddelen in het ontdekken van die patiënten met potentieel geneesbare ziekten.
toestemming
schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt.
belangenconflicten
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.