PMC (Nederlands)

Tumorgeassocieerde macrofagen (Tam’ s) zijn Weefsel-residente cellen die zich onderscheiden van circulerende monocyten in perifeer bloed. Zij kunnen het belangrijkste leukocytic infiltraat vormen dat binnen het stroma van vele tumortypes wordt gevonden., Hoewel macrophages in normale weefsels bij fagocytose van microben en antigeenpresentatie aan cellen van T worden betrokken, hebben TAMs twee tegengestelde fenotypes,kunnen zij proimmune en tumoricidal processen of de tumorgroei en metastase bevorderen door immuniteit te onderdrukken en angiogenese te bevorderen.Het fenotype van Tam ’s wordt gereguleerd door specifieke tumor-afgeleide chemokines en cytokines die macrofagen polariseren tot een proimmuun’ M1 ‘of immunesuppressief/proangiogeen’ M2 ‘ fenotype., De dichotomousTAMphenotypes kunnen verklaren waarom TAMs een slechte prognose in sommige tumoren met inbegrip van glioom en borstkanker en een betere prognose in anderen zoals maag-en kolonkankers en sommige prostaat en niet-kleincellige longcancers(Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).De polarisatie van de macrofaag wordt ook gedeeltelijk geregeld door intratumorale hypoxie, waarbij infiltrerende myeloïde cellen zich ophopen en worden gestimuleerd om verschillende immuunsuppressieve en proangiogene factoren af te scheiden (de Palma and Lewis, 2013; Qian and Pollard, 2010).

in dit nummer van Cancer CellCasazza et al., beschrijf een Neuropiline-1 (Nrp1) – afhankelijk geleidingsmechanisme waardoor macrofagen hypoxische areasto binnengaan en proangiogene en immuunsuppressieve functies opwekken(figuur 1) (Casazza et al. 2013).Gebruikmakend van elegante genetische hulpmiddelen om zich in Nrp1 functie in Tams in diverse modellen van de muistumor te mengen toonden zij aan dat Semaphorin3A (Sema3A) Nrp-1-afhankelijke signalering van een PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexdie tot vegfr1 activering in TAMsand hun verdere migratie in hypoxic gebieden bemiddelt., Met name, hoewel de niveaus van Sema3A en VEGF beide onder hypoxic voorwaarden worden verhoogd, was Sema3A, maar niet VEGF, voldoende om TAMs aan te trekken.Zij testten dit door Tams met een Sema3A-bindende mutant van Nrp1 te produceren die nog aan VEGF kon binden. Deze macrofagen mislukt te voeren hypoxische gebieden van de tumor op dezelfde manier te Nrp1-KO TAMs.Zodra Tam ‘ s werden geplaatst in de zuurstofarme omgeving, Nrp1 meningsuiting werd onderdrukt;deze beëindigd de trekkende antwoord van TAMs te Sema3A.Interessant is dat hypoxie-afhankelijke Nrp1 repressie werd vergemakkelijkt door HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB route., Het verlies van Nrp1 schakelde Sema3A om te bemiddelen een PlexinA1/PlexinA4-gemedieerde tam arrest antagonizing VEGFR1-induced attractie en entrapping TAMs in hypoxische gebieden (figuur 1).als TAMs verschuiving van een anti – naar een pro-tumoralfenotype op associatie met hypoxische omgevingen, de auteurs vervolgens gevraagd hoe het verlies van Nrp1 in TAMs en hun daaropvolgende verschillende positionering binnen tumoren tumorpropagatie en progressie zou beïnvloeden.,

Casazza et al., onderzocht de functie van Nrp1 op TAMs door voorwaardelijke tam-specificNrp1-knockout (KO) muizen te creëren. Orthotopische long-en alvleeskliertumoren, en tumoren van een transgene borstkankermuismodel,in nrp1-KO muizen groeide tot slechts een fractie van de grootte van tumoren in wildtype (WT) muizen. Nrp – 1-deficiëntie in TAMs leverde tumoren op met bijna het dubbele van het aantal TAMs, waarschijnlijk als gevolg van verhoogde tumorhypoxie.Verrassend, echter, Tams alleen geaccumuleerd binnen normoxicregio ‘ s., Bovendien, ondanks de toename van TAMs, toonden de eindstagetumoren verminderde vaatdichtheid en perfusie, die suggereren dat Nrp1-KO TAMs in hun angiogenicfuncties in vergelijking met hun WT tegenhangers werden verminderd. Inderdaad, geà soleerde WT TAMs veroorzaakte robuustere endothelial celmigratie en capillaire vorming in vergelijking met Nrp1-KO TAMs. Bovendien werd bij Nrp1-KO TAMs meer stikstofmonoxide afgescheiden, nam de Tcell-proliferatie toe en waren zij cytotoxischer. Interessant, Casazza et al., vond dat het verworven” M1 ” tam fenotype niet werd onderschreven door het ontbreken van Nrp1 per se omdat WT en Nrp1-Komacrofagen verkregen uit beenmerg even goed in staat waren om te schakelen tussen Pro-immune en immuunsuppressieve fenotypen na geschikte stimulatie in vitro. Verdere Nrp-1-deficiëntie in Tam ‘ s had geen invloed op het aantal circulerende of residentiële monocytenaantallen, noch veranderde proliferatie en apoptosis van macrofagen die anrp1-afhankelijke regulatie van de rekrutering of differentiatie van monocyten/TAM uitsluit., Eerder, onthulden deze elegante studies dat het blokkeren van Nrp1 in TAMs voldoende was om de cellen in een tumor-onderdrukkende staat te houden door alleen de cellen in vascularized normoxictumor gebieden te vangen.

deze studies ondersteunen het concept van macrofaag “herprogrammeren” als een voldoende en haalbare aanpak voor het abrogaatangiogenese en herstel van t-celgemedieerde antitumor immuniteit(Coussens et al., 2013). Verder, Casazza et al. zorg voor een nieuwe therapeutische kans om Tamsag te zetten tegen kanker door hun intratumorale locatie te moduleren via remming van Nrp1.,Een dergelijke aanpak is voordelig ten opzichte van die die totale tam infiltratie richten als het harnas de tumor onderdrukkende capaciteiten van TAMs.

deze studies hebben ook belangrijke klinische toepassingen. Hoewel historisch succesvolle tumoruitbreiding met tumornecrose was verbonden, hebben diverse studies aangetoond dat hypoxie-genererende drugs amore agressieve ziekte gedeeltelijk door meer immune suppressieve aangeboren immune cellen te accumuleren die angiogenese, tumorinvasie en metastase vergemakkelijken., De opkomende gegevens steunen het begrip dat de normalisatie van de tumorvasculature gunstige gevolgen het toelaten van betere druglevering en verbeterde instroom van cellen van T verstrekt.Een recente studie door Klug et al. aangetoond dat lage dosis bestraling en T-cel transfer normaliseerde de tumor vasculatuur en verbeterde de rekrutering CD8 + T cellen en TAMs expressie van hoge niveaus van de M1 marker iNOS (Klug et al., 2013). Ook Casazza et al. gevonden dat normoxia verhoogde secretie van stikstofmonoxide door TAMs en geïnduceerde CD8 + T celuitbreiding., Aldus zou de oxygenatie van de tumor ook moeten helpen om acrophagedifferentiation om anti-tumorimmuniteit te redirectmacrophagedifferentiation te vergemakkelijken. Bovendien zou het richten van Nrp1 de TAMs beperken tot geoxygeneerde gebieden zelfs tijdens hypoxie-veroorzakende therapieën met inbegrip van standaard chemo-en radiotherapie.

De auteurs bevestigen dat blootstelling van Tam ‘ s aan hypoxie een vereiste is voor het verkrijgen van een tumor bevorderend fenotype; het is echter onduidelijk of hypoxie de herprogrammering van M2 direct reguleert. Een recente studie door Laoui et al., suggereert hypoxie speelt een ondersteunende in plaats van een directe rol in het besturen van M2 functies door TAMs (Laoui et al., 2013). Gebruikend prolyly – 4 hydroxylase 2-haplodeficiente muizen, vond deze groep dat verminderde tumorhypoxie in downregulated tam uitdrukking van genen betrokken bij glycolyse, angiogenese, en metastase resulteerde, en niet in typische m2 tellers met inbegrip van mannose receptor en arginase. Dit stelt voor het richten van de Nrp1 / Sema3A-as kan synergetisch met het herprogrammeren van benaderingen om betere tam-bemiddelde anti-tumorreacties te verstrekken.,

ter ondersteuning van deze hypothesen is de blokkade van Nrp1 in preklinische tumormodellen bemoedigend, waardoor zowel de angiogenese als de tumorgroei worden onderdrukt, en er zijn momenteel klinische studies aan de gang(Pan et al., 2007).aangezien Nrp1 wordt uitgedrukt in een verscheidenheid van celtypes naast TAMs, met inbegrip van endothelial cells en tumorcellen, zal het Centraal zijn om te analyseren of het mechanisme dat door deze studie wordt voorgesteld nog duidelijk is wanneer Nrp1 activiteit in grote lijnen wordt ingetrokken in muriene tumormodellen en menselijke tumoren., Of Tamlocatie en activiteit op dezelfde manier worden gereguleerd in andere hypoxie-genererende pathologiesalso rechtvaardigt verder onderzoek.Bijvoorbeeld, in een muismodel van cerebrale slag, werden microglia en macrophages gevonden om M2 polarisatie onmiddellijk na ischemische belediging te ondergaan, maar uiteindelijk ondergingen M1 polarisatie veroorzaakt door ischemische neuronen (Huang en Feng, 2013)., De M2 Gepolariseerde cellen werden gevonden om een beschermend effect op neuronen te hebben terwijl M1 Gepolariseerde cellen neuronale vernietiging bevorderden; daarom het verhinderen van microglia en macrophages van associating met ischemische gebieden hun neuronaal-beschermende fenotypes zouden kunnen handhaven. Indien gevalideerd, kan de manipulatie van de Nrp1/Sema3A-as een waardevolle agent voor ziekte zoals ischemie en slag worden om macrofaagfunctie om te leiden en patiënt resultaat te verbeteren.