werkingsmechanisme
silymarine werkt via de verschillende mechanismen als volgt (2,4): het ondergaat enterohepatische circulatie en verschuift van plasma naar gal, die zich uiteindelijk concentreert in hepatocyten (Figuur 2).,ymarin heeft een steroïd-structuur; het Veranderen van de structuur van de hepatocyte externe membraan, die voorkomt dat de ingang van de xenobiotica in de cel (vergiftiging met Amanita paddenstoel is een opmerkelijk voorbeeld van een dergelijk mechanisme); Opruimen van vrije radicalen en het verhogen van de cellulaire inhoud van glutathion, dat leidt tot de remming van lipide peroxidatie; een Ander mechanisme van actie van silymarine is het aanpassen van de vervoerders en de receptoren van de cel-membranen, zoals ABC-transporters (P-gp), organische anion opname transporter peptiden (OATP), bile salt export pomp, en TNF-α-afhankelijk van de vervoerders (2,4).,
toepassingen
Hepatoprotectie
lever is het belangrijkste orgaan van het metabolisme en de excretie wordt continu en gevarieerd blootgesteld aan xenobiotica vanwege de strategische plaatsing ervan in het lichaam. Toxines absorberen uit het darmkanaal eerst in de lever resulterend in een verscheidenheid van leveraandoeningen. Zo blijven leverziekten een van de ernstige gezondheidsproblemen., Leverschade varieert van acute hepatitis tot hepatocellulair carcinoom, veroorzaakt door apoptose, necrose, ontsteking, immuunrespons, fibrose, ischemie, veranderde genexpressie en regeneratie (15).
al vele jaren wordt silymarine gebruikt als een”hepatoprotectant”. Hoewel het werkingsmechanisme niet volledig is aangetoond, is gemeld dat silymarine antioxidante, immunomodulerende, antifibrotische, antiproliferatieve en antivirale eigenschappen heeft. Silymarine heeft een korte halfwaardetijd en snelle conjugatie in de lever en voornaamste excretie in gal., Om leverontsteking in vivo onder controle te houden, moet het worden gebruikt in combinatie met hoge of herhaalde orale doses (16).
zoals eerder vermeld, zijn de hepatoprotectieve eigenschappen van silymarine vrije radicalen die het cellulaire gehalte van glutathion verhogen, wat leidt tot remming van de lipideperoxidatie, waardoor de membraanstabiliteit bij blootstelling aan xenobiotica wordt verhoogd, steroïdachtig effect via aanpassing van de nucleaire expressie en vermindering van de afzetting van collageenvezels, aangezien silymarine de omzetting van stellaathepatocyten in myofibroblasten remt., Bovendien verhoogt silymarine/silybinine de ribosomale eiwitsynthese door het stimuleren van RNA-polymerase I (4).
Silybinine remt de verhoogde intra-hepatische messenger RNA (mRNA) spiegels van IL-2, IL-4, IFN-γ en TNF-α significant. Het vermindert ook de alanineaminotransferase-en aspartaataminotransferasespiegels en onderdrukt de apoptose in hepatocyten (4,16).
in vitro experimenten zijn geverifieerd dat twee componenten van silymarine, silybine A en B, in staat zijn de T-celproliferatie en de pro-inflammatoire cytokinesecretie op een dosisafhankelijke manier te remmen., Hoge orale doses silymarine bij de mens hebben bij chronische leverziekte de leverontsteking onder controle gehouden (16).
bij niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) correleert de verhoging van circulerende vrije vetzuren en hun concentraties met de ernst van de ziekte. Middelen die de dood van hepatocyten door vrije vetzuren voorkomen of verminderen, kunnen een potentieel medicijn zijn voor NAFLD (17).,
bij dierexperimenten zijn silymarine en silybinine aangewezen als beschermende effecten op de lever van ratten of muizen tegen hepatotoxiciteit bij acute ethanolintoxicatie, tetrachloorkoolstof, cisplatine, thioacetamide, thallium, D-galactosamine en acetaminofen (10).
behandeling met ethanolic extract (100 mg/kg lg) van silymarine seed verminderde de leverenzymen van ratten het duidelijkst terwijl het gebruik tegen door tetrachloorkoolstof geïnduceerde (2 ml/kg lg) leverschade., Bovendien, in oxidatief experiment, ethylacetaatextract van silymarin toonde de meeste verbeteringen in glutathionniveau en HDL/LDL (4,18).
voorbehandeling van mannelijke muizen met silymarine moduleerde de door pyrogallol geïnduceerde verandering van oxidatieve stress, celcyclus, cytoskeletaal netwerk, cel–celadhesie, extracellulaire matrix, ontsteking, apoptose, celsignalering en intermediair metabolisme. Deze effecten leidden tot de differentiële expressie van 79 genen/transcripten (27 up-gereguleerd en 52 down-gereguleerd) in vergelijking met de met pyrogallol behandelde groep., De resultaten toonden aan dat de effecten van silymarine te wijten kunnen zijn aan de veelvoudige functies en de antioxiderende activiteit (19).
bevindingen in dier-en humane studies toonden de hoogste concentraties aan en daarmee de meer effecten van silymarine in de lever (16).
ontwikkeling van fibrose is het belangrijkste resultaat van chronische leverinfecties die vaak voorkomen bij immunecompetenten (16). Polyak et al (2007) toonden aan dat silymarine de replicatie remt van een infectieuze HCV genotype 2a stam (JFH1) in hepatoma celcultuur (20)., Deze effecten zijn het gevolg van silymarineverbindingen die HCV RNA-afhankelijke RNA-polymerase activiteit kunnen remmen (21). Twee fase II studies worden uitgevoerd door het National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) die het gebruik van silymarine als een behandeling bij hepatitis C (3) onderzoekt.
in een andere studie verlaagde silymarine de amiodaronspiegels en amiodaron-geïnduceerde lysosomale fosfolipidose in de lever (4).
een primaire rol voor MRP2, een celmembraan transporter, is aangetoond in de galexcretie van silymarineconjugaten., Chronische leverziekte kan de leverexpressie van MRP2 veranderen. Voornamelijk silydianine wordt geglucuronideerd en vervolgens uitgescheiden in de gal, wat erop wijst dat het kan worden gebruikt als een specifieke sonde voor MRP2-substraat (22).,
in muismodel met alcoholische leveraandoeningen waarvan oxidatieve stress en ontsteking de belangrijkste oorzaken van de pathogenese waren, werd waargenomen dat silymarine hepatoprotectieve effecten teweegbracht door de tumornecrosefactor (TNF) te produceren en de serum alanineaminotransferase (ALT) – activiteit te verlagen, wat de peroxidatie van lipiden remt en het intracellulaire GSH-gehalte verhoogt (6).
Na orale behandeling met silymarine (50 mg / kg gedurende 30 dagen) bij ratten werden de door diethylnitrosamine geïnduceerde veranderingen in het leverweefsel uitgebreid omgekeerd en werd een relatief volledige bescherming geboden (23).,
afsterven van HepG2-cellen vindt plaats door remming van AKT-kinase gestimuleerd door blootstelling aan palmitaat en silymarine voorkomt deze remming omdat het een hepatoprotectieve activiteit heeft die verschilt van zijn antioxidanteigenschap (17).
in een klinische studie waarbij silymarine werd gebruikt bij alcoholische patiënten met bevestigde levercirrose, werd silymarine (150 mg/driemaal daags) toegediend gedurende twee jaar en werd geen invloed van silymarine gezien in geval van overleving en klinisch verloop van de ziekte in vergelijking met de placebogroep (6).,
momenteel wordt silymarine voornamelijk gebruikt als remedie tegen amanitaphalloiden (doodsbeker-schimmel) intoxicatie waarbij silymarine een rol speelt bij hepatoprotectie door mechanismen zoals het stoppen van de α-amanitine enterohepatische cyclus, het voorkomen van de binding van phalloidine en α-amanitine aan membranen van hepatocyten, en het antagoniseren van het transport van het α-amanitinemembraan (18,24).
in een retrospectief klinisch rapport van 205 patiënten met Amanita-vergiftiging werd geen fatale afloop waargenomen na toediening van intraveneus silybinine (20-50 mg/kg/lichaamsgewicht-dagelijks) aan 16 personen (24)., Aangezien de resultaten tegenstrijdig waren, is de klinische werkzaamheid van silymarine bij chronische leveraandoeningen nog niet aangetoond (25-26).
preventie en behandeling van kankers
mechanisme van cytoprotectieve activiteit van silybine gerelateerd aan antioxidatieve en radical-scavenging effecten evenals de specifieke receptor interactie en modulatie van een verscheidenheid van cel-signaalwegen zoals NF-kappa B, onderdrukking van EGFR-MAPK/ERK1 / 2 signalering en IGF-receptor signalering (9)., Bovendien is het Anti-apoptotische effect van silymarine tegen UV-straling geopenbaard door up-regulatie van tumor – suppressorgenen p53-en p21CIP1 (4,36).van
silymarine is aangetoond dat het anti-angiogene eigenschappen heeft bij verschillende soorten kanker, wat een van de basisbehandelingen van kanker is. Bovendien hebben eerdere studies silymarine en silybine anti-angiogene activiteit in humane endotheliale cellen van de navelstreng (HUVEC) dosisafhankelijk aangetoond door het afnemend mechanisme van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en matrixmetalloproteïnase-2 (MMP-2) secretie (1,6).,
downregulatie van EGFR-signalering door silymarine en silibinine vindt plaats via verschillende mechanismen, zoals de remming van de expressie en secretie van groeifactoren, het voorkomen van groeifactorbinding en activering van EGFR en vernietiging van mitogene procedures die de werkzaamheid tegen kanker in tumorcellen veroorzaken (37).
deze remming van mitogene signaalwegen bij prostaatcarcinoom leidt tot verandering van celcyclusregulatoren, remming van de groei en androgeenonafhankelijk prostaatcarcinoomcelverlies en expressie van insulineachtig groeifactorbindend eiwit 3 (1).,
talrijke in vitro en in vivo experimenten met kankermodellen toonden echter geen significante verschillen in biologische activiteit tussen silymarine en silybine (11).
Malondialdehyde is het resultaat van lipideperoxidatie en leidt tot MDA-DNA-adductvorming, die frame-shiftmutaties veroorzaakt als verband tussen oxidatieve stress en kanker bij de mens (38).,
behandeling met silymarine vermindert de aanmaak van MDA-DNA-adducten en serummarkers voor hepatocellulair carcinoom, zoals alfa-fetoproteïne, carcinoebryonisch antigeen, aminotransferase, alkalische fosfatase, lactaatdehydrogenase, gamma-glutamyltransferase en 5-nucleotidase aanzienlijk (38).
Multidrugresistentie is een van de belangrijkste problemen van een succesvolle kankerbehandeling, die gerelateerd is aan P-glycoproteïne (P-gp) of multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) over expressie., Silymarine verhoogt de absorptie en biologische beschikbaarheid van chemo-farmaceutica zoals daunomycine, vinblastine en doxorubicine in kankercellen door remming van P-glycoproteïne (P-gp), MRP1-gemedieerde geneesmiddeldrager en breast cancer resistance protein (BRCP) (4, 6,9).
silymarine kan worden toegepast als een gelijktijdige behandeling met de andere chemotherapeutica, terwijl silybine voornamelijk nuttig is als hepatoprotectieve stof tegen door chemotherapeutica geïnduceerde oxidatieve stress., Silybinine groei remmende effecten en apoptotische werkzaamheid zijn ook geïllustreerd in prostaatcarcinoom celcultuur en rat prostaatkankercellen (33).
bovendien remt silymarine de toename van β-catenine, wat de proliferatie van hepatocellulair carcinoom HepG2-cellen zal onderdrukken. β-catenin is een vitale factor in complexe celadhesie. Het bevordert de transcriptiefactor van T-cel en speelt een belangrijke rol in regelgeving van oncogenic proces, evenals anti-apoptotic gevolgen in diverse kanker., Anderzijds neemt het mitochondriale membraanpotentieel van HepG2-cellen af door silymarine dat verstoring van de membraanpermeabiliteit veroorzaakt, zodat cytochroom C van de intermembraanruimte naar het cytoplasma wordt overgebracht (11).
hoewel apoptose wordt geïnduceerd door p53 door activering van pro-apoptotische genen, nemen de p53-spiegels toe door behandeling met silymarine op een dosisafhankelijke manier, wat leidt tot afgifte van cytochroom C, waardoor veel pro-apoptotische genen zoals APAF-1 en caspase-9 worden geactiveerd., Daarom is aangetoond dat silymarine het groeiremmende effect heeft door onderdrukking van celproliferatie en apoptose-inductie (11).
Nierbescherming
het effect van silymarine is getest in alloxaan-geïnduceerde diabetes mellitus-modellen bij ratten. Alloxan produceert reactieve zuurstofsoorten (H2O2 • * O2 en * OH) (39), die nierweefsel beschadigen (40-41). Silymarine werd 20 dagen na 9 weken behandeling met alloxan toegediend en het was werkzaam op de nierweefselletsels., Het heeft antioxidant gevolgen via verhoging van genuitdrukking van antioxidantenzymen en een aantal van de belangrijkste beschermingsmechanismen tegen schade van vrije radicalen die super – oxide dismutase, glutathionperoxidase, en catalase bevatten. Daarom kan silymarine worden gebruikt als medicijn voor diabetische nefropathietherapie (42).
oxidatieve stress (ROS) vermindert glomerulaire filtratie. Behandeling met silymarine of vitamine E verbeterde de verandering in serumcreatinineconcentraties bij de met gentamicine behandelde honden (43).,
in een ander onderzoek kunnen cisplatine en ifosfamide-geïnduceerde niertoxiciteit door silymarine worden antagoniseerd zonder de werkzaamheid van deze geneesmiddelen tegen tumoren te verminderen (6, 44-45).
ijzernitrilotriacetaat (Fe-Nta) induceerde nefrotoxiciteit en nierkanker door redox actieve ijzer-gemaakte reactieve zuurstofsoorten en lipideperoxidatie (LPO) te veroorzaken die celmembraan en moleculen zoals DNA kunnen beschadigen. De vorming van 8-hydroxyguanosine leidt tot mutatie in DNA (46).
silymarine heeft ondersteunende effecten op door Fe-NTA geïnduceerde LPO., Deze bescherming kan worden gerelateerd aan zijn antioxidant en vrije radicalen opruimen acties. NFkB (nucleaire factor kappa B) veroorzaakt de activering van talrijke oncogene processen, bijvoorbeeld cellulaire ontsteking, proliferatie, remming van apoptose door verbetering van de expressie van downstream genen (stikstofmonoxide synthase, cyclo-oxygenase 2 en pro-inflammatoire cytokines bijvoorbeeld tumor necrosis factor Alfa (TNF-α) en interleukine-6). Aldus, is de afschaffing van NFkB bekend als een nuttig plan om de carcinogene gevolgen te controleren., De activering van NFkB kan door silymarin wegens één of andere stimulans zoals phorbolester, lipopolysaccharide, okadaic zuur en ceramide worden onderdrukt. Deze resultaten stelden silymarine voor als een strategie voor de behandeling van niercarcinogenese wegens het verminderen van sommige tumorinductor factoren in diermodellen (46).
in een humane studie remde toediening van silymarine (210 mg/dag) gedurende 8 weken bij peritoneale dialysepatiënten de effecten van pro-inflammatoire cytokines, met name TNF- (47).,
remmend effect van TNF-, op erytropoëse en onderdrukking van het beenmerg via preventie van de aanmaak van erytroïde colony forming units (e-CFU), een voorloper van de vroege ontwikkeling van rode cellen, veroorzaakt problemen in de hematologische status bij patiënten met gevorderd nierfalen. In deze studie vertoonde 40% van de patiënten een significante respons en de hemoglobineconcentraties waren verhoogd na 8 weken silymarine toediening. Als gevolg hiervan kan silymarine worden verondersteld bij de behandeling van inflammatoire anemie bij peritoneale dialysepatiënten (47).,
neuronaal effect
hoog zuurstofgebruik, enorme hoeveelheden meervoudig onverzadigde vetzuren, verhoogde gehalten aan vrije ijzerionen en een lage afweer tegen antioxidanten maken het hersenweefsel kwetsbaar voor reactieve zuurstofsoorten (48). Silymarine, toegediend in een dosis van 200 mg/kg/dag, verminderde sterk de eiwitoxidatie in hippocampus en cortex van oudere ratten in vergelijking met de jonge ratten.
silymarine kan worden gebruikt als een keuze-verbinding tegen de ziekte van Alzheimer, waarbij de eiwitoxidatie een belangrijke vroege gelegenheid is., Volgens eerdere studies heeft silymarine antioxiderende activiteiten in het centrale zenuwstelsel, waardoor het via de bloed–hersenbarrière (BBB) het CZS kan binnendringen (48-51).
toediening van 200 mg / kg silymarine verminderde ook het rotatiegedrag veroorzaakt door 6-hydroxydopamine (6-OHDA) bij hemi-parkinsonratten en de substantia nigra pars compacta neuronen werden beschermd tegen de toxiciteit, wat wijst op een dosisafhankelijk neuroprotectie-effect van silymarine tegen 6-OHDA toxiciteit, door vermindering van oxidatieve stress en door middel van een oestrogene Route (52).,van silymarine is ook bekend dat het de concentratie van sommige neurotransmitters in de hersenen kan verhogen. In een onderzoek naar gemodificeerde gedwongen zwemtest bij muizen werden waterige en ethanolische extracten van silymarine gebruikt. De resultaten toonden aan dat ethanolic extract geen effect had op de duur van de immobiliteit van muizen, terwijl het waterige extract het significant verminderde, concluderend dat waterig extract van silymarine antidepressief effect heeft in diermodellen (53).,
immunomodulatie
gebaseerd op een splenocytenonderzoek met behulp van flow cytometrische methode, verminderde silymarine significant het aantal CD3+ T-lymfocyten en de CD4+ populatie met een dosis van 10 mg/kg. In dit onderzoek werden muizen blootgesteld aan verschillende doses silymarine (0, 10, 50 of 250 mg/kg, intraperitoneaal, eenmaal daags gedurende 5 dagen). In de laagste dosisgroep was er een toename van de proliferatie van door fytohemagglutinine geïnduceerde T-lymfocyten. Doses van 10 en 50 mg/kg silymarine verhoogden de B-lymfocytenblastogenese geïnduceerd door LPS (lipopolysaccharide) en verminderden de expressie van IL-2 en IL-4., Het verhoogde echter de expressie van TNF-α, Inos, IL-1β en IL-6 mRNA dosisafhankelijk. Als gevolg hiervan onderdrukt ‘in vivo’ blootstelling aan lage doses silymarine de functie van T-lymfocyten en stimuleert het de ontstekingsroutes bij hogere doses (4).
in verdere studies verminderde silymarine significant de productie van IL-2 en interferon gamma (IFN-γ) en blokkeerde het de nucleaire translocatie van transcriptiefactor kB (NF-kB) die de IL-2-transcriptie activeert., Er kan worden geconcludeerd dat silymarine de activering en proliferatie van T-cellen onderdrukt, met name door de routes van NF-kB-activering of translocatie te beïnvloeden (54).
beschermend effect op de alvleesklier
silymarine kan seruminsuline verhogen, serumglucose verlagen en antioxidantenzymen en glutathion doen stijgen. evenals herstellen endocriene functie en pancreas morfologie in diabetische modellen (42).
bovendien heeft silybine een chemoprotectant effect en kan het de pancreasfunctie verbeteren na blootstelling aan toxische stoffen die tot schade leiden (1, 41, 55-56).,
Alloxan is een stof die diabetes mellitus veroorzaakt door het necrosen van bètapreascellen en de productie van vrije radicalen. Gelijktijdige behandeling met alloxan en silymarine bij alloxan – geïnduceerde diabetes mellitus ratten voorkwam hoge plasmaglucosespiegels en schade in pancreascellen binnen 3 dagen na de eerste dosis silymarine toediening en 5 dagen later werden de genoemde veranderingen volledig voorkomen. Als gevolg van deze gegevens, silymarine kan worden beschouwd als een potentieel geneesmiddel voor diabetes behandeling (1).,
preventie van effect tegen hemolyse
reactieve zuurstofsoorten kunnen de celmembraanstructuur beschadigen en eiwitfuncties vernietigen, met name enzymen. Membraan van erytrocyten zijn gevoelig voor lipide peroxidatie bij patiënten met glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie, sikkelcelanemie en β-thalasemia ziekte (57).,
volgens een studie naar het model van ketenoxidatie van lipiden en eiwitten geïnduceerde hemolyse van rode bloedcellen door 2, 2′-azobis–(2-amidinopropaan) (AAPH), een in water oplosbare radicale generator, verhoogde silymarine de vertragingstijd van de hemolyse en stabiliseerde het celmembraan door de snelheid en het totale gehalte aan glutathionverlies in erytrocyten te verminderen. Het verminderde ook de concentratie van peroxylradicalen afkomstig van AAPH als kettingbrekend antioxidant en radicale aaph (57, 58).,
Antiosteoporotische en selectieve oestrogeenreceptormodulator
in één studie kon de inname van silymarine de parathormoonconcentratie verhogen in door ovariectomie geïnduceerd botverlies dat had geleid tot trabeculadikte van het dijbeen en een positief effect had op botvorming. Oestrogene effecten van silymarine leiden tot het verhogen van het baarmoedergewicht en endometrium lengte, naast hypertrofie van luminale epitheel. Silymarine had echter geen oestrogene effecten op de hypothalamo/hypofyse-as (Geen effecten op serum LH en FSH-spiegels)., Een ongecontroleerde dosis silymarine kan het risico op endometriumhyperplasie verhogen (59).
beschermend effect tegen milieutoxine
in een studie met gezonde vrijwilligers werd het cytotoxische effect van Benzo(a) pyreen op mononucleaire cellen in het perifere bloed voorkomen door silymarine via stabiliserende celmembranen, waardoor de verhouding GSH/GSSG werd verhoogd, het herstel van glutathionmetaboliserende enzymen, eliminatiemiddelen geproduceerd door lipideperoxidatie en eiwitoxidatie en functionele stimulatie van de antioxidantenzymen zoals catalase en superoxide dismutase (60).,
doseringsvormen
de beschikbare vormen van mariadistel zijn capsules, tabletten, tinctuur en intraveneuze oplossing. Volwassen dosering in termen van hepatoprotection is 420 mg / dag extract (gestandaardiseerd op 70-80% silymarine) drie keer per dag gedurende 6-8 weken. Onderhoudsdosis is 280 mg / dag. Intraveneuze oplossing wordt gebruikt voor cyclopeptide paddenstoelengif in een dosis van 33 mg/kg / dag gedurende ongeveer 81,67 uur (5).,
Toxicologie en bijwerkingen
de aanvaardbaarheid van silymarine is goed en slechts een lichte gastro-intestinale verstoring en lichte allergische reacties, urticaria, misselijkheid, hoofdpijn, gewrichtspijn, jeuk en lichte laxerende symptomen zijn gemeld. In dierstudies is gemeld dat silymarine niet-toxisch en symptoomvrij is bij de maximale orale doses van 2500 en 5000 mg/kg. Er is ook aangetoond dat silymarine niet teratogeen is en geen postmortemtoxiciteit heeft (2, 5, 33).,
aangezien er in studies bij mensen geen significante toxiciteit van silymarine is gemeld, kan deze stof worden gebruikt in combinatie met middelen tegen tuberculose als aanvulling op het dieet (13). Hoewel silymarine veilig is, is er weinig bekend over zijn werkingsmechanisme en geneesmiddel/voedselinteracties (3).