discussie
een aantal cytotoxische geneesmiddelen is gerelateerd aan het hand-foot syndroom, maar het wordt het vaakst geassocieerd met 5-fluorouracil, PLD, docetaxel, capecitabine, vinorelbine, gemcitabine en sorafenib . PLD is een vorm van doxorubicine ingekapseld in gepegyleerde liposomen. Dit verandert de biodistributie en verlengt de halfwaardetijd van het geneesmiddel, wat resulteert in de afname van toxische effecten, vooral cardiotoxiciteit ., PLD is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met gevorderde eierstokkanker, gemetastaseerde borstkanker en wekedelensarcomen.
het percentage hand-foot syndroom geassocieerd met PLD is verhoogd in vergelijking met patiënten die conventionele doxorubicine krijgen. De incidentie van het hand-en voetsyndroom, geassocieerd met PLD , die door verschillende auteurs is gemeld, is ongeveer 50% voor patiënten met een PPE-graad en ongeveer 20% voor patiënten met PPE-graad 3 en 4 bij een dosis PLD van 50 mg/m2 om de 4 weken., Het beschikbare bewijsmateriaal wijst er echter op dat een dosis van 40 mg/m2 om de 4 weken momenteel als even effectief en minder toxisch wordt beschouwd en daarom de voorkeur verdient .
PPE presenteert zich als een pijnlijke erythemateuze uitslag, vaak geassocieerd met oedeem, op de handpalmen, vingers en voetzolen, die 2-12 dagen na toediening van chemotherapie optreedt. Het wordt voorafgegaan door dysesthesie. De uitslag kan bulleus en ulceratief worden, geassocieerd met ernstige pijn en verstoring van de dagelijkse activiteiten (Tabel (Tabel 11).,
histologische kenmerken van PPE zijn niet-specifiek en gebaseerd op een klein aantal patiënten. Zij omvatten vacuolaire degeneratie van de basaalcellaag, milde spongiose, keratinocyten necrose, papillair dermaal oedeem, lymfohistiocytic infiltraten en gedeeltelijke scheiding van de epidermis van de dermis.
perivasculaire infiltraten bestaande uit lymfocyten en eosinofielen worden vaak gezien in de dermis. Er kan ook bewijs van eccrine plaveiseles syringometaplasie of neutrofiele eccrine hidradenitis., Huidbiopten van 2 patiënten met PLD-geassocieerde PPE toonden vacuolaire degeneratie van de basale laag van de epidermis, samen met milde perivasculaire lymfatische infiltratie van de dermis, hyperkeratose en apoptotische keratinocyten. Klinische, elektrofysiologische en biopsiegegevens suggereren dat kleine vezelneuropathie de oorzaak kan zijn van pijn en dysesthesie .
het pathofysiologische mechanisme van PBM wordt actief onderzocht., Factoren die hierbij betrokken kunnen zijn snelle celdeling in handpalmen en zolen, gravitatiekrachten, vasculaire anatomie eigen aan deze gebieden en temperatuurgradiënten in de distale extremiteiten, evenals verhoogde drugconcentratie in de eccrine klieren van de handpalmen en zolen.
onderzoek heeft het waarschijnlijke mechanisme voor PBM bij patiënten behandeld met PLD aan het licht gebracht. Het is bekend dat PLD bij voorkeur gelokaliseerd is in zowel de tumor als de huid, met preklinische tests met muriene modellen die hogere PLD-waarden in de poten dan in de huid vinden ., In een andere studie, werd de fluorescentie van het PLD kwantitatief geëvalueerd in mensen gebruikend een dermatologische laserscanning microscoop. Drie uur na toediening van een PLD werd fluorescentie waargenomen in het bovenste deel van de huid van de flexor onderarm, handpalm, tong, oksel en voorhoofd van een mannelijke patiënt . Een fluorescentiesignaal werd ook ontdekt, diep in de zweetklieren en openingen van de palmen, die voorstellen dat de drug door zweet aan de oppervlakte van de huid wordt vervoerd, misschien vergemakkelijkt door de hydrofiele coating van liposome., Eenmaal op het oppervlak van de huid, werd het geneesmiddel waargenomen te worden gedragen in zweet en te dringen in het stratum corneum, die kan dienen als een reservoir, waardoor penetratie van het geneesmiddel in de diepere lagen van de huid. Zodra penetratie optreedt, worden vrije radicalen gevormd en reageren met epidermale cellen, wat leidt tot PPE. De palmaire en plantaire gebieden worden gekenmerkt door hoge aantallen eccrine zweetklieren die continu vocht afscheiden en dus het grootste risico lopen voor PBM.,
optreden van PBM is gerelateerd aan dosis en langdurige blootstelling aan het geneesmiddel tijdens continue intraveneuze infusie, dagelijkse inname, evenals liposomale inkapseling van PLD, wat de halfwaardetijd van het geneesmiddel verlengt. Het gebruik van koelingsmechanismen, een hoger aantal PLD-cycli en het optreden van mucositis, neutropenie en perifere neuropathie zijn mogelijke voorspellers van PPE .
hoewel ernstige symptomen van graad 4 niet vaak voorkomen en PPE niet is beschreven als een levensbedreigende aandoening, kan het invaliderend zijn en de kwaliteit van leven van de patiënt aantasten. Hackbarth et al., analyseerde de impact van dermatologische toxiciteiten op de kwaliteit van leven van patiënten. Uit hun resultaten bleek dat meer dan twee derde van de patiënten een dermatologische reactie ontwikkelde (62,9%) en zich significant beperkt voelde in het nastreven van hun dagelijkse activiteiten. PBM bleek een significant effect op de algehele gezondheid te hebben, aangezien ongeveer 90% van de patiënten met PBM van graad 3 zich hierdoor ernstig beperkt voelde en ongeveer 70% zich zelfs beperkt voelde in het doen van hun werk of andere dagelijkse activiteiten.,
deze gegevens suggereren dat PPE als bijwerking van chemotherapie een belangrijke factor is die de kwaliteit van leven van patiënten beperkt, zoals ook in dit geval wordt aangetoond.
de meest effectieve behandeling van PBM is onderbreking van de behandeling, verlenging van het interval tussen toediening van het geneesmiddel of verlaging van de dosis PLD. Dit leidt normaal tot een snelle verzakking van symptomen, die gewoonlijk binnen 1-2 weken oplossen.
De product informatie voor PLD-gegevens adviseert de dosis wijzigingen in overeenstemming met de klinische presentatie en kwaliteit van de persoonlijke BESCHERMINGSMIDDELEN, die is weergegeven in tabel table11.,er zijn verschillende maatregelen voorgesteld om PBM-symptomen te voorkomen, zoals het vermijden van wrijving, overmatige druk op de huid en extreme temperaturen, en het aanbrengen van crèmes . Een verscheidenheid aan crèmes en verzachtende middelen is aangetoond niet alleen om de symptomen van klasse 1 PPE te verlichten, maar zelfs om symptoomontwikkeling te voorkomen indien vroeg genoeg gebruikt. De werkzaamheid van deze metingen is echter niet gemeld in gecontroleerde studies en de nadruk wordt gelegd op de behandeling van symptomen naarmate deze zich manifesteren en vorderen.,
middelen zoals dimethylsulfoxide, orale en topische steroïden lijken effectief te zijn voor PPE-symptomen van verschillende graden, maar geen van hen is geëvalueerd door gerandomiseerde klinische studies .
Er zijn talrijke gevallen gemeld van succesvol gebruik van pyridoxine (vitamine B6) in doses tot 800 mg per dag voor de behandeling van PPE veroorzaakt door een breed scala aan middelen. In een casusrapport werd pyridoxine 100 mg driemaal daags met succes gebruikt om aan PLD gerelateerde PBM te behandelen ., In tegenstelling tot deze casusrapporten bleek uit een grote prospectieve, gerandomiseerde dubbelblinde studie naar de werkzaamheid van pyridoxine bij de preventie van met capecitabine geassocieerde PPE geen voordeel te hebben . Pyridoxine crème is alleen of in combinatie met pyridoxine tabletten gebruikt voor de behandeling van PBM, maar de gegevens zijn beperkt . Preklinische gegevens over dieren ondersteunen de werkzaamheid van pyridoxine op pld-geassocieerde PBM . Het gebruik van pyridoxine voor aan PLD ‘ s gerelateerde PBM wordt niet goed ondersteund en kan buiten de onderzoeksomgeving niet worden aanbevolen.,
regionale koeling via ijszakken naar de polsen en enkels tijdens de behandeling met PLD wordt effectief geacht . De theorie achter dit is dat het koelen in vasoconstrictie en daarom minder drugsomloop aan de distale extremiteiten resulteert, die tot minder drugextravasation in het omringende weefsel kunnen leiden, met verminderde huidtoxiciteit dientengevolge. De lagere temperaturen kunnen ook een rol spelen bij het stabiliseren van de liposomale configuratie van doxorubicine, wat leidt tot een verminderde concentratie van ongecapsuleerde doxorubicine.
Mangili et al., rapporteer de resultaten van een prospectieve, observationele en niet-gerandomiseerde studie bij patiënten behandeld met PLD voor gynaecologische kanker. De patiënten kregen tijdens de infusie van een gepegyleerd PLD ijs op de extremiteiten en ijspegels. Zij constateerden een statistisch significante vermindering van de incidentie en ernst van PPE. Hun gegevens wijzen erop dat een langdurige toediening interval en de samenwerking met andere agenten niet verminderen huid toxiciteit terwijl patiënten die PLD-gegevens op een lagere dosering ervaren hand-voet syndroom minder vaak. Het gebruik van regionale koeling vermindert de symptomen verder.,
hoewel de werkzaamheid ervan prospectief moet worden aangetoond in een gecontroleerde en gerandomiseerde studie, suggereren de auteurs dat de invoering van de regionale koelstrategie, samen met correcte instructies voor patiënten met betrekking tot gedragsregels, een fundamentele rol zou kunnen spelen bij het verminderen van de incidentie van PBM.
hoewel regionale koeling veelbelovend lijkt voor de preventie van PBM, zijn er onvoldoende gegevens om het routinematige gebruik in de klinische praktijk te ondersteunen., Volgens de op consensus gebaseerde aanbevelingen van een internationaal deskundigenpanel, gepubliceerd in 2008, is aanpassing van de dosisintensiteit momenteel de meest effectieve en best gedocumenteerde aanpak voor de preventie van hand-voetsyndroom . Bij een DOSISINTENSITEIT van een PLD die niet hoger is dan 10 mg/m2/week (gewoonlijk toegediend als 40 mg/m2 om de 4 weken), is het hand-foot syndroom gewoonlijk mild en gemakkelijk onder controle te houden en mag geen graad 4 PPE optreden., Hoewel grote, fase III gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies de effectiviteit van dosisintensiteitswijziging bij de behandeling van PBM niet hebben geëvalueerd, suggereren de beschikbare gegevens en klinische ervaring dat deze interventie het meest reproduceerbare effect heeft op de natuurlijke geschiedenis en de ernst van het door PLD geïnduceerde hand-voet syndroom. Daarom zijn voorlichting van patiënten over de vroege tekenen en symptomen van PBM en het belang van preventie en vroegtijdige interventie met behulp van ondersteunende zorgbenaderingen essentiële componenten bij de preventie en behandeling van PBM., Andere strategieën moeten buiten de onderzoeksomgeving worden vermeden, omdat hun werkzaamheid niet is aangetoond in Fase III-studies. Verder onderzoek moet gericht zijn op het uitvoeren van Fase III-onderzoek naar de preventie en behandeling van PBM. Pyridoxine, regionale koeling en systemische corticosteroïden hebben bijvoorbeeld slechts beperkte gegevens om het gebruik ervan te ondersteunen en kunnen niet worden aanbevolen zonder de ondersteuning van Fase III-gegevens.