glycopeptiden
Glycopeptideantibiotica remmen de peptidoglycansynthese in de celwanden van GPO ‘ s. Vroeger waren teicoplanine (voornamelijk gebruikt buiten de VS) en vancomycine de enige glycopeptide antibiotica. Nu zijn lipoglycopeptiden (dalbavancin, oritavancine en telavancine) toegevoegd aan het antimicrobiële armamentarium. De meeste kennis van glycopeptide resistentie is afkomstig van klinische en laboratoriumstudies met vancomycine., Toegenomen gebruik van vancomycine (als orale therapie voor Clostridium difficile colitis, als behandeling voor MRSA en penicilline-resistente S. pneumoniae infecties, en de toename van glycopeptide gebruik in de veehouderij) is geassocieerd met toenemende resistentie onder GPO ‘ s.101
vancomycine bindt aan het D-Ala-d-Ala c-Eindpunt van peptidoglycaanprecursoren, waardoor de toevoeging ervan aan de groeiende peptidoglycaanketen wordt geblokkeerd en de daaropvolgende transglycosylatie-en transpeptidatiestappen van de biosynthese van de celwand worden voorkomen., Omdat vancomycine het peptidoglycaan moet doordringen om zijn doel te bereiken, en veel D-Ala-D-Ala residuen aanwezig zijn in de celwand, is vancomycine een relatief inefficiënte drug bij het verkrijgen van hoge concentraties rond zijn echte doelen omdat drugmoleculen ook gebonden worden door valse doelen in het peptidoglycaan.Dit fenomeen draagt bij aan een langzame bactericide activiteit. Tot op heden geïdentificeerde mechanismen van vancomycine-resistentie zijn doelmodificatie, verwijdering van gevoelig doel en verminderde permeabiliteit secundair aan celwandveranderingen.,27.103
in enterokokken coderen de van-genen voor het resistentiefenotype. Verschillende van-genen (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) zijn beschreven en worden gekarakteriseerd door hoge MIC-waarden van vancomycine en teicoplanine, overdraagbaarheid, genetische locatie in de bacteriële gastheer (chromosoom versus transposon of plasmide), induceerbare of constitutieve expressie en het gemodificeerde doel dat wordt geproduceerd.De meest klinisch relevante van-genen blijven vanA en vanB, die induceerbare resistentie op hoog niveau (MIC ≥64 µg/mL) in E. faecium en E. faecalis veroorzaken., De vanA-bevattende organismen zijn veruit de meest voorkomende in zowel Europa als de VS. De operonen van vanA en vanB kunnen worden gelokaliseerd op transposons, die overdraagbaar zijn door plasmiden of grote, mobiele chromosomale elementen.De overdraagbaarheid van Vana-en vanB-genen is de basis voor infectiebestrijdingsmaatregelen om de verspreiding van vancomycine-resistente enterokokken (VREs) te controleren en te voorkomen. De genen van vanA en vanB coderen ligase enzymen die de acyl-D-Ala-d-Ala C-terminus van lipide II peptidoglycaan voorlopers veranderen in acyl-D-Ala-d-Lac (lactaat)., Deze veranderde ligatie resulteert in de verandering van de bindingsplaats van vancomycine en dus ~1000-voudige lagere affiniteit voor zijn doel.De enzymen worden in een operon gereguleerd door een 2-componenten sensor kinase en respons regulator paar (vanR-VanS) dat reageert op omgevingsstimuli en mutaties en verantwoordelijk is voor induceerbare en constitutieve resistentiefenotypen.106
low-level resistance (MIC, 2-32 µg / mL), gevonden in Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus en E. flavescens, wordt gecodeerd door de vanC-genen (respectievelijk vanC1, vanc2, vanc3)., Het vervangen van acyl-d-Ala-d-Ala door acyl-d-Ala-d-Ser resulteert in een ongeveer zesvoudige lagere affiniteit van vancomycine voor zijn peptidoglycaanprecursor target.In tegenstelling tot vanA/B zijn vanC-genen chromosomaal gecodeerd en niet-overdraagbaar. Daarom worden vanC-bevattende soorten niet beschouwd als” echte ” VREs voor infectiebestrijdingsdoeleinden.
resistentie tegen Vancomycine kan optreden bij S. aureus, waaronder vancomycine-resistente S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) en vancomycine-intermediaire S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Voor het eerst geïsoleerd in 2002, VRSA is bevestigd 13 keer in de VS.,Alle geteste VRSA-stammen dragen het gen vanA ligase, waarschijnlijk afkomstig van een co-infecterende of koloniserende Vree. Risicofactoren voor patiënten met VRSA-infecties zijn onder meer een hogere leeftijd, een verminderde bloedtoevoer naar de onderste ledematen, chronische zweren, een voorgeschiedenis van vancomycine-therapie en gelijktijdige of eerdere isolatie van MRSA of VRE, of beide.Tot op heden is VRSA niet gevonden bij kinderen.VRSA-stammen hebben hoge MIC-waarden en zijn gemakkelijk detecteerbaar door routinematige antimicrobiële gevoeligheidstesten; VISA-stammen hebben lagere Mic ‘ s, zijn heterogeen en zijn moeilijker op te sporen.,
het resistentiemechanisme voor VISA-stammen blijkt een verdikte celwand te zijn; VISA-isolaten dragen geen van-genen.104 VISA-isolaten hebben doorgaans meerdere metabole mutaties, 102, 112, maar de enige strikte correlatie met het VISA-fenotype is een verdikte celwand, zoals blijkt uit elektronenmicroscopie.113 deze verdikte celwand, die vancomycine in het peptidoglycaan sequesteert of “verstopt”, wordt verondersteld de gevoeligheid te verminderen.102.114 sommige populaties van S., aureus bevatten dochtercellen die verhoogde Vancomycine MICs van 1 tot 4 µg/mL vertonen; dit type wordt aangeduid als heteroresistent (of heterogeen) visum (hVISA). Hoewel hVISA nog steeds” gevoelig ” is, kunnen subpopulaties zich verspreiden en de dominante kloon worden onder de selectieve druk van vancomycine gebruik.114 stapsgewijze mutaties in bepaalde loci (d.w.z. de 2-componenten systemen GraR-GraS en VraR-VraS) kunnen leiden tot een hvisa-fenotype en vervolgens tot een echt VISA-fenotype.,In vergelijking met patiënten met MRSA-bloedstroominfecties is gemeld dat patiënten met hvisa-infecties meer dagen bacteriëmie, hogere percentages endocarditis en osteomyelitis en hogere percentages falen van de behandeling met vancomycine hebben, maar geen verschil in sterftecijfers.115 de prevalentie en de klinische impact van het hvisa-fenotype zijn nog grotendeels onbekend, omdat het opsporen van hVISA moeilijk kan zijn en niet routinematig wordt gedaan door klinische laboratoria.Bepaalde GPO ‘ s zijn intrinsiek resistent tegen vancomycine, waaronder Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus en Lactobacillus.,Hoewel de peptidoglycaanprecursoren van deze organismen eindigen in d-Ala-d-Lac, lijken hun genomen geen genen te bevatten die homoloog zijn aan enterokokken van-genen.Leuconostoc D-Ala-d-Lac ligases lijken onafhankelijk van de enterokokken van ligases te zijn geëvolueerd, misschien vanwege de overvloed aan lactaat in het milieu voor deze organismen.Het mechanisme van vancomycine resistentie bij Erysipelothrix is onbekend.,
net als de glycopeptiden hebben de lipoglycopeptiden (dalbavancin, oritavancine en telavancine) een heptapeptidekern, maar deze geneesmiddelen hebben lipofiele zijketens die extra antimicrobiële activiteit bieden in vergelijking met vancomycine. Naast het remmen van de peptidoglycansynthese, verstoren telavancine en oritavancine de membraanintegriteit en verhogen ze de permeabiliteit; oritavancine remt ook de RNA-synthese.Het Vana-gen geeft resistentie tegen dalbavancin en telavancine, maar niet tegen oritavancine. Alle lipoglycopeptiden blijven actief tegen vanB-bevattende VRE., Bovendien zijn alle lipoglycopeptiden actief tegen VISA, maar alleen oritavancine is actief tegen VRSA.118