Orale antidiabetica

Internal Medicine Department
Boulder Medical Center

orale antidiabetica worden alleen gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes, een aandoening waarbij resistentie tegen uitgescheiden insuline bestaat. Type 1-diabetes gaat gepaard met een gebrek aan insuline en heeft insuline nodig voor de behandeling. Er zijn nu vier klassen hypoglycemische geneesmiddelen:

• sulfonylureumderivaten
• metformine
• thiazolidinedionen
• Alfa-glucosidaseremmers.,

deze geneesmiddelen zijn alleen goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met diabetes type 2 en worden gebruikt bij patiënten die niet hebben gereageerd op dieet, gewichtsverlies en lichaamsbeweging. Ze zijn niet goedgekeurd voor de behandeling van vrouwen die zwanger zijn van diabetes.

sulfonylureumderivaten – sulfonylureumderivaten zijn de meest gebruikte geneesmiddelen voor de behandeling van type 2 diabetes en lijken te functioneren door de insulinesecretie te stimuleren., Het netto effect is een verhoogde respons van ß-cellen (insuline afscheidende cellen in de alvleesklier) op zowel glucose als niet-glucose secretagogen, wat resulteert in meer insuline die bij alle bloedglucoseconcentraties wordt afgegeven. Sulfonylureumderivaten kunnen ook extra pancreatische effecten hebben, waaronder het verhogen van de gevoeligheid van weefsel voor insuline, maar het klinische belang van deze effecten Is minimaal.

farmacokinetiek – sulfonylureumderivaten verschillen voornamelijk in hun sterkte& hun werkingsduur., Glipizide, glyburide (glibenclamide) en glimepiride zijn zogenaamde tweede generatie sulfonylureumderivaten. Ze hebben een potentie die hen in staat stelt om in veel lagere doses te worden gegeven.

geneesmiddelen met een langere halfwaardetijd (met name chloorpropamide, glyburide en glimepiride) kunnen eenmaal daags worden toegediend. Dit voordeel kan worden gecompenseerd door een aanzienlijk verhoogd risico op hypoglykemie.

bijwerkingen-sulfonylureumderivaten worden gewoonlijk goed verdragen. Hypoglykemie is de meest voorkomende bijwerking en komt vaker voor bij langwerkende sulfonylurea., Patiënten die onlangs uit het ziekenhuis zijn ontslagen, lopen het hoogste risico op hypoglykemie.

patiënten dienen gewaarschuwd te worden voor de instellingen waarin hypoglykemie het meest waarschijnlijk is. Deze zijn:

• na inspanning of een gemiste maaltijd.
• wanneer de dosis van het geneesmiddel te hoog is.
• met het gebruik van langer werkende geneesmiddelen (glyburide, chloorpropamide).
• bij patiënten die ondervoede of misbruik maken van alcohol.
• bij patiënten met een nier-of hartfunctiestoornis of een inter-current gastro-intestinale aandoening.,
• bij gelijktijdige behandeling met salicylaten, sulfonamiden, fibrinezuur-derivaten (zoals gemfibrozil) en warfarine.
• na in het ziekenhuis te zijn geweest.

andere, niet vaak voorkomende bijwerkingen die kunnen optreden met alle sulfonylureumderivaten zijn misselijkheid, huidreacties en abnormale leverfunctietesten. Gewichtstoename kan ook optreden, tenzij de diabetische dieet en lichaamsbeweging programma worden gevolgd., Chloorpropamide heeft twee unieke effecten: het kan een onaangename flushing reactie veroorzaken na inname van alcohol en het kan hyponatriëmie (laag natriumgehalte in het bloed) veroorzaken, voornamelijk door het verhogen van de werking van antidiuretisch hormoon.

klinisch gebruik – sulfonylureumderivaten verlagen gewoonlijk de bloedglucoseconcentraties met ongeveer 20 procent. Ze zijn het meest effectief bij patiënten bij wie het gewicht normaal of licht verhoogd is. Insuline moet daarentegen worden gebruikt bij patiënten met ondergewicht, die afvallen of die ondanks een adequate calorie-inname ketotisch zijn.,

de keuze van sulfonylureumderivaten is voornamelijk afhankelijk van de kosten en beschikbaarheid, omdat hun werkzaamheid vergelijkbaar is. Echter, gezien de relatief hoge incidentie van hypoglykemie bij patiënten die glyburide of chloorpropamide gebruiken, dienen korter werkende geneesmiddelen waarschijnlijk gebruikt te worden bij oudere patiënten

Repaglinide – Repaglinide is een kortwerkend glucoseverlagend geneesmiddel dat onlangs is goedgekeurd door de Food and Drug Administration voor behandeling van type 2 diabetes alleen of in combinatie met metformine., Het is structureel anders dan sulfonylureas, maar werkt op dezelfde manier door de insulinesecretie te verhogen.

de klinische werkzaamheid van repaglinide is vergelijkbaar met die van de sulfonylureumderivaten. De aanbevolen aanvangsdosis is 0,5 mg voor elke maaltijd voor patiënten die niet eerder orale antidiabetica hebben gebruikt. De maximale dosis is 4 mg voor elke maaltijd; de dosis moet worden overgeslagen als de maaltijd wordt overgeslagen. Hypoglykemie is de meest voorkomende bijwerking.,

Natiglinide – Natiglinide (Starlix) is een zeer kortwerkend glucoseverlagend geneesmiddel met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met de sulfonylureumderivaten en de goedkeuring van de FDA nadert. Een potentieel voordeel van dit medicijn is dat het effect lijkt te hebben op de eerste fase van insulineafgifte in plaats van de late fase van insulineafgifte. De eerste fase van insulineafgifte is stevig, van korte duur en treedt op binnen enkele minuten na de inname van voedsel., Het is deze eerste fase van insulineafgifte die abnormaal is bij vroege diabetes & kan vaak worden gevonden bij patiënten met verminderde glucosetolerantie vóór het begin van de diabetes. De gebruikelijke dosering is 120 mg voor de maaltijd.

metformine-metformine wordt al meer dan dertig jaar in Europa gebruikt en is sinds maart 1995 verkrijgbaar in de Verenigde Staten. Het is alleen effectief in de aanwezigheid van insuline, maar in tegenstelling tot sulfonylureumderivaten stimuleert het de insulinesecretie niet direct. Het belangrijkste effect is het verhogen van de insulinewerking.,

hoe metformine de werking van insuline verhoogt is niet bekend, maar het is bekend dat het veel weefsels beïnvloedt. Een belangrijk effect lijkt te zijn onderdrukking van glucose output van de lever.

klinisch gebruik – metformine wordt het vaakst gebruikt bij patiënten met type 2 diabetes die zwaarlijvig zijn, omdat het een bescheiden gewichtsafname of ten minste gewichtsstabilisatie bevordert. Dit in tegenstelling tot de toegenomen eetlust en gewichtstoename die vaak worden veroorzaakt door insuline en sulfonylureumderivaten.,

metformine verlaagt doorgaans de nuchtere bloedglucoseconcentraties met ongeveer 20 procent, een respons die vergelijkbaar is met die bereikt met een sulfonylureumderivaat.

metformine in combinatie met een sulfonylureumderivaat verlaagt de bloedglucoseconcentraties meer dan elk geneesmiddel afzonderlijk.

naast een bescheiden gewichtsverlies heeft metformine nog twee andere voordelen in vergelijking met sulfonylureumderivaten. Deze zijn:

• Het is minder waarschijnlijk dat het hypoglykemie veroorzaakt.,
• Het heeft een prominente lipidenverlagende activiteit en produceert een significante verlaging van de serumtriglyceride-en vrije vetzuurconcentraties, een kleine verlaging van de serumlaagdichtheidslipoproteïne (LDL)-cholesterolconcentratie en een verhoging van de serumlaagdichtheidslipoproteïne (HDL) – cholesterolconcentratie.

metformine heeft echter twee nadelen: het hieronder beschreven risico op lactaatacidose en de prominente gastro-intestinale bijwerkingen.,

farmacokinetiek – metformine dient bij de maaltijd te worden ingenomen en dient in een lage dosis te worden gestart om bijwerkingen in de darmen te vermijden. De dosis kan indien nodig langzaam worden verhoogd tot een maximum van 2550 mg/dag (850 mg driemaal daags).

bijwerkingen – de meest voorkomende bijwerkingen van metformine zijn gastro-intestinale bijwerkingen, waaronder een metaalachtige smaak in de mond, lichte anorexia, misselijkheid, abdominaal ongemak en diarree. Deze symptomen zijn meestal mild, van voorbijgaande aard en reversibel na dosisverlaging of stopzetting van het geneesmiddel.,

een zeldzaam probleem is lactaatacidose, die in maar liefst de helft van de gevallen fataal kan zijn. Het risico is veel minder dan met een andere biguanide, phenformin, die uit gebruik werd genomen in de Verenigde Staten in de jaren 1970 als gevolg van deze complicatie. Ernstige melkzuuraccumulatie treedt gewoonlijk alleen op bij predisponerende aandoeningen, waaronder:

• nierinsufficiëntie.
• huidige leverziekte of alcoholmisbruik.
• hartfalen.
• voorgeschiedenis van lactaatacidose.,
• ernstige infectie met verminderde weefselperfusie.
• hypoxische toestanden
• ernstige acute ziekte
• hemodynamische instabiliteit
• leeftijd 80 jaar of ouder

geneesmiddelinteracties – er bestaat een mogelijke geneesmiddelinteractie tussen metformine en cimetidine (Tagamet), resulterend in een verhoging van de metforminebloedspiegels. Deze interactie kan het risico op hypoglykemie verhogen bij patiënten die metformine plus een sulfonylureumderivaat of insuline gebruiken, en kan het risico op lactaatacidose verhogen bij patiënten met een verminderde nierfunctie., Deze risico ‘ s kunnen toenemen nu cimetidine vrij verkrijgbaar is. Andere H2-blokkers zijn minder waarschijnlijk om dit probleem te veroorzaken.

de fabrikant beveelt ook aan om metformine gedurende 48 uur te stoppen na elke radiologische procedure waarbij jodiumhoudend contrastmateriaal in het bloed wordt toegediend., De reden voor deze aanbeveling is het vermijden van de mogelijkheid van hoge plasmaconcentraties metformine als de patiënt contrastgeïnduceerd acuut nierfalen

thiazolidinedionen-de thiazolidinedionen zoals Avandia (rosiglitazon) en Actos (pioglitazon) keren de insulineresistentie terug door in te werken op spieren, vet en in mindere mate op de lever om het glucosegebruik te verhogen en de glucoseproductie te verminderen.,

het mechanisme waarmee de thiazolidinedionen de insulinewerking verhogen is niet goed begrepen, maar zij kunnen inwerken door vet van het viscerale compartiment naar het subcutane compartiment te herverdelen. We weten dat visceraal vet geassocieerd wordt met insulineresistentie.,

werkzaamheid – in één grote studie met 284 patiënten met type 2 diabetes behandeld met Rezuline was de daling van de gemiddelde nuchtere bloedglucoseconcentratie significant, maar niet dramatisch gedurende 12 weken; patiënten behandeld met placebo hadden een daling van de bloedglucoseconcentratie van slechts 4 mg / dL. De HbA1c-waarde in de troglitazon-groep daalde van 8,6 naar 8,1 procent.

thiazolidinedionen zijn ook werkzaam wanneer ze in combinatie met metformine worden gegeven, hoewel ze momenteel niet voor dit doel zijn goedgekeurd.,

Veiligheid – er zijn meldingen van ernstige leverbeschadiging bij kleine aantallen patiënten die Rezulin kregen en dit product is nu uit de handel genomen. De meeste gevallen van leverschade deden zich voor in het begin van de behandeling met het medicijn en waren reversibel toen het werd gestopt, maar er zijn enkele sterfgevallen geweest. De nieuwere middelen zoals Actos en Avandia hebben een veel lagere incidentie van deze bijwerking.,

Alfa-glucosidaseremmers – de Alfa-glucosidaseremmers omvatten acarbose (Precose) & Miglitol (Glycet) en zijn beschikbaar in de Verenigde Staten. Ze remmen de bovenste gastro-intestinale enzymen die voedingszetmeel en andere complexe koolhydraten omzetten in eenvoudige suikers die kunnen worden opgenomen. Het resultaat is dat de absorptie van glucose na de maaltijd wordt vertraagd.,

zoals bij patiënten met type 2 diabetes, hebben patiënten met type 1 diabetes een vermindering van de amplitude van glucose-excursie en HbA1c en een mogelijke vermindering van nachtelijke hypoglykemie met alfa-glucosidaseremmers.

de belangrijkste bijwerkingen van Alfa-glucosidaseremmers zijn flatulentie en diarree. Deze symptomen zijn gewoonlijk licht van aard en maken stopzetting van de therapie niet noodzakelijk.