moeten hypertensieve patiënten aspirine gebruiken? Een rapport van de Food and Drug Administration

Het is duidelijk vastgesteld dat patiënten die een coronaire gebeurtenis hebben gehad, zoals een myocardinfarct (MI) of een bypass operatie, een lage dosis aspirine moeten nemen om recidieven te voorkomen. De voordelen van aspirine bij patiënten met een lager risiconiveau zijn controversiëler omdat de preventie van MI moet worden afgewogen tegen het risico op bloedingen, zowel in de darmen als in de hersenen om hemorragische beroerte te veroorzaken., De kwestie of hypertensieve patiënten moeten worden geadviseerd om aspirine routinematig te nemen bleek opgelost te zijn door de Hypertension Optimal Treatment (HOT) studie, waarin bijna 19.000 hypertensieve patiënten werden gerandomiseerd naar aspirine 75 mg/dag of placebo en gedurende 5 jaar werden gevolgd. Het resultaat, dat in 1998 werd gepubliceerd, concludeerde dat aspirine belangrijke cardiovasculaire voorvallen verminderde met 15% (p =0,03) en alle misvattingen met 36% (p =0,002). Er was geen effect op de frequentie van beroerte., Om de voordelen in perspectief te plaatsen, toonde de HOT trial aan dat een lage dosis aspirine tussen één en twee belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen per 1000 patiëntjaren verhinderde (gelijk aan 100 patiënten die gedurende 10 jaar werden behandeld). Anders gezegd, 176 patiënten zouden gedurende 4 jaar moeten worden behandeld om één gebeurtenis te voorkomen. De conclusie van deze analyse was dat “associatie van acetylsalicylzuur met antihypertensieve therapie daarom aanbevolen kan worden, op voorwaarde dat de bloeddruk goed onder controle is en het risico op gastro-intestinale en nasale bloedingen zorgvuldig wordt afgewogen.,”In overeenstemming met dit resultaat, verklaarde het recente zevende rapport van de Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High bloeddruk dat “een lage dosis aspirine therapie alleen moet worden overwogen wanneer deze onder controle is vanwege het verhoogde risico op hemorragische beroerte wanneer de hypertensie niet onder controle is.”Dus daar, zou men denken, de zaak moet rusten.,indien de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) niet had ingestemd met de herziening van een “Citizen’ s petition” van Bayer HealthCare, de toonaangevende fabrikant van aspirine, waarin staat dat “aspirine moet worden aanbevolen voor personen die A) een risico van 10% of meer lopen op voorvallen over 10 jaar of b) Voor wie er een positief voordeel is, zoals beoordeeld door hun zorgverleners.,”Een soortgelijk verzoek was eerder gedaan, en de Cardiorenal Advisory Committee van de FDA onderzocht het bewijs in 1989, maar concludeerde dat er onvoldoende bewijs was om een primaire preventie claim te ondersteunen. Op dat moment waren er slechts twee primaire preventie studies, gepubliceerd in 1988 en 1989, beide met mannelijke artsen als proefpersonen. De eerste was de Britse artsen studie, die geen algemeen voordeel in 5138 artsen behandeld met 500 mg aspirine of placebo voor 6 jaar en merkte ook een hoger risico op gastro-intestinale bloeden., De tweede was de Physicians ‘ Health Study, die 22.000 artsen gerandomiseerd naar 325 mg aspirine of placebo om de andere dag. Het onderzoek werd voortijdig beëindigd omdat er een duidelijke afname was van fatale en niet-fatale misstappen.

sindsdien zijn drie andere primaire preventiestudies gepubliceerd: de trombose Prevention Trial (TPT), het Primary Prevention Project (PPP) en HOT., Deze vijf studies, waaraan in totaal 55.000 deelnemers deelnamen, werden in 2002 beoordeeld in een meta-analyse door de US Preventive Services Task Force, die de risico’ s en voordelen van aspirine inschatte op basis van het risiconiveau van de patiënten voor coronaire hartziekten (CHD). In vier van de vijf studies (met uitzondering van de studie van de Britse artsen) werd een vermindering van de MIs aangetoond, maar geen enkele vond een verschil in de totale mortaliteit., De analyse ging ervan uit dat het aantal voorkomen MIs evenredig zou zijn met het risico van MI van de patiënten en dat de risico’ s van gastro-intestinale bloedingen en hemorragische beroertes hetzelfde zouden zijn bij patiënten met een laag en een hoog risico. De schatting die ertoe leidde dat de Task Force aspirine adviseerde bij patiënten met een matig risico (10% over 10 jaar) was dat over een periode van 5 jaar, als 1000 dergelijke patiënten aspirine namen, 14 MIs zou worden voorkomen ten koste van één hemorragische beroerte en drie grote gastro-intestinale bloedingen., De American Diabetes Association kwam tot soortgelijke conclusies: “beschouw aspirine therapie als primaire preventie strategie bij hoog risico mannen en vrouwen met type 1 of type 2 diabetes.”De American Heart Association was voorzichtiger met zijn verklaring: “aanvullende gegevens in primaire preventie zijn nodig voor een volledige beoordeling van de baten-risicoverhouding van aspirine.”

voorstanders van de goedkeuring van aspirine voor primaire preventie bij patiënten met een matig risico maakten verschillende punten op de recente hoorzitting van de FDA. De eerste had te maken met de huidige en geprojecteerde morbiditeit van CHD., Ten eerste is het aantal nieuwe gevallen niet gedaald, hoewel er in de afgelopen 20 jaar een goed bekendgemaakte daling van de CHD-mortaliteit is geweest. Ten tweede zal de huidige epidemie van obesitas de komende jaren leiden tot een duidelijke toename van nieuwe gevallen. Ten derde, 20% van de gevallen is een plotselinge dood. Ten vierde is congestief hartfalen, een belangrijk gevolg van CHD, een van de enige chronische ziekten waarvoor de incidentie en mortaliteit de afgelopen 25 jaar elk jaar is toegenomen.,

gezien deze argumenten en aanbevelingen van gevestigde autoriteiten, kan worden verwacht dat het adviescomité van de FDA gemakkelijk met het verzoekschrift van de burger zal instemmen. In feite heeft de Commissie, waarvan ik lid ben, elf tegen drie tegen de voorgestelde wijziging van het etiket gestemd. Er waren een aantal redenen die suggereerden dat het bewijs niet zo robuust was als oorspronkelijk werd voorgesteld. Deze dragen gaan in detail omdat de argumenten te maken hebben met hoe de gegevens van klinische proeven worden geanalyseerd en gepresenteerd., Ten eerste, toen de werkelijke 10-jaar CHD risico in de primaire preventie trials werd onderzocht, slechts één (TPT) viel in de “matig risico” groep (10% -20% over 10 jaar); de anderen waren alle minder dan 10%. TPT toonde een vermindering van 32% van niet-fatale MIs met aspirine en een kleinere vermindering van alle MIs (29%)., Bij patiënten met een hoog risico vermindert aspirine de kans op een ernstige vasculaire gebeurtenis met ongeveer 25% en vermindert het ook het risico op beroertes en mortaliteit, een heel ander beeld dan de primaire preventiestudies, die, zo werd aangevoerd door de FDA-beoordelaars, het moeilijk maakt om te extrapoleren van de ene risicogroep naar de andere. De meeste hypertensieve patiënten bevinden zich in een groep met een matig of hoog risico, vooral als zij ouder zijn dan 60 jaar.,

een analyse van de samenwerking van de antitrombotische Trialisten bundelde de gegevens van de vijf primaire preventiestudies en groepeerde de individuele deelnemers in drie risicogroepen: laag (<10% risico op CHZ over 10 jaar), matig (10% -19%) en hoog (>20% risico). Zoals verwacht bevond de overgrote meerderheid zich in de groep met een laag risico., Voor de groep met een matig risico was de afname van MI gelijk aan de totale resultaten (een afname van 35%), maar de toename van het aantal beroertes (33%) was veel hoger dan voor de hele steekproef (een afname van 9% in de groep met een laag risico).

een probleem was dat met uitzondering van de TPT, waar er een marginale vermindering van alle MIs (p <0.,In geen van de andere primaire preventiestudies werd het primaire doel bereikt, namelijk het verminderen van cardiovasculaire mortaliteit of een combinatie van fatale en niet-fatale cardiovasculaire eindpunten (MI en beroerte, fataal en niet-fataal). Zelfs in PHS, die voortijdig werd gestopt vanwege een dramatische 44% vermindering van MIs, was er geen suggestie van enig effect op de mortaliteit, dat het verklaarde primaire eindpunt was. De PPP werd ook vroeg beëindigd, met de verklaring dat “aspirine verlaagde de frequentie van alle eindpunten.,”Het primaire eindpunt (ernstige fatale en niet – fatale cardiovasculaire voorvallen) werd echter niet bereikt (hoewel het relatieve risico 0,71 was, was het betrouwbaarheidsinterval 0,48-1,04, wat wijst op een gebrek aan significantie). Ook al waren de MIs ‘ s verminderd (het relatieve risico was 0,69), het effect was niet significant. Wat significant was was “totale cardiovasculaire gebeurtenissen of ziekten,” die items zoals angina en transient ischemic aanvallen omvatten. Het Claimen van positieve resultaten wanneer het primaire eindpunt niet wordt bereikt lijkt misschien redelijk, maar het kan ook leiden tot problemen., Zoals vermeld in een toonaangevend leerboek over klinische proeven, “met uitzondering van gerandomiseerde deelnemers of waargenomen resultaten of responsvariabelen kan leiden tot bevooroordeelde resultaten van onbekende omvang of richting.”Verschillende voorbeelden komen te voorschijn van onverwachte positieve bevindingen die geen deel uitmaakten van de oorspronkelijke veronderstelde eindpunten, zoals de prospectieve gerandomiseerde Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE) en evaluatie van Losartan in de Elderly Study (ELITE) trials, die leidde tot grotere trials die negatieve resultaten hadden-ELITE II en PRAISE-2., Interessant is dat, hoewel de bevindingen van PRAISE-2 (een studie naar de effecten van amlodipine op mortaliteit bij patiënten met hartfalen) werden gepresenteerd op de American College of Cardiology meeting in 2000, de definitieve resultaten nog moeten worden gepubliceerd.

een ander probleem betrof het type MI dat door aspirine werd voorkomen. Zoals de andere analyses hadden benadrukt, toonde de FDA-analyse aan dat er een consistente vermindering van niet-fataal MI was, maar geen effect op fataal MI; het relatieve aantal fatale Mi ‘ s was echter relatief klein (16% van het totaal)., De uitspraak in de HOT-publicatie dat aspirine de totale cardiovasculaire voorvallen met 15% en alle misstanden met 36% heeft verminderd, is eigenlijk misleidend omdat deze analyses stille misstanden uitsluiten. De hete trialisten hadden in feite gegevens verzameld over stille MIs, die werden gediagnosticeerd door het vergelijken van elektrocardiogrammen (ECG ‘ s) genomen aan het begin en het einde van de studie. Hun rechtvaardiging om stille MIs ‘ s uit te sluiten van de uiteindelijke analyse was “om de resultaten vergelijkbaar te maken met die van andere interventiestudies en aangezien 14% van de ECG’ s niet kon worden verkregen, werden stille myocardinfarcten afzonderlijk geanalyseerd.,”Zoals blijkt uit een van de tabellen in de oorspronkelijke publicatie, toen silent MIs werden opgenomen in de categorie van” alle myocardinfarcten”, was er geen significant effect meer van aspirine. De aantallen stille MIs ‘ s in HOT waren niet triviaal: 39% van het totale aantal, en er was eigenlijk een groter aantal van hen in de aspirine groep dan in de placebogroep (75 VS.57)., Omdat we geen manier hebben om te weten of onze patiënten een niet-fataal en niet-stilstaand MI zullen krijgen in tegenstelling tot een andere cardiovasculaire gebeurtenis, zijn de voordelen van het nemen van aspirine voor patiënten die nog niet hebben aangegeven welk soort gebeurtenis ze zullen ervaren op zijn best marginaal.

dus de resultaten van de HOT-studie met betrekking tot de effecten van aspirine staan of vallen, afhankelijk van de vraag of stille MIs ‘ s al dan niet zijn opgenomen., Omdat de Stille MI-gegevens werden verzameld en geanalyseerd, lijkt het erop dat het bagatelliseren van hun betekenis in het HOT report een post hoc beslissing was. De gegevens werden opgenomen in een van de tabellen van het document (tabel VI), maar de verklaringen in de discussie dat het onderzoek “zeer duidelijk bewijs levert van een aanzienlijke gunstige werking van acetylsalicylzuur op fatale en niet-fatale acute myocardinfarcten”, en dat “opname van een stil myocardinfarct onder gebeurtenissen beperkte de voordelen van acetylsalicylzuur” zijn onoprecht., Het opnemen van stille MIs ‘ s “beperkte” de voordelen niet-het vernietigde ze.

het belangrijkste argument voor het opnemen van stille MIs is dat ze een negatieve uitkomst voorspellen. Zo werd in de Framingham Heart Study 25% van MIs ontdekt door onderzoek van routine ECG’ s, die ofwel geen symptomen hadden veroorzaakt ofwel atypische die niet hadden geleid tot een klinische diagnose van MI., Uit de Follow-up van deze proefpersonen bleek dat de niet-herkende infarcten net zo waarschijnlijk waren als de erkende infarcten die leidden tot overlijden, hartfalen of beroertes, en in de Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) werd 25% van MIs alleen herkend door ECG-veranderingen, zonder voorgeschiedenis van ziekenhuisopname. Deze stille MIs droeg een gelijkaardige prognose aan die die klinisch waren gediagnosticeerd.

de kwestie van de effecten van aspirine bij vrouwen was ook een punt van zorg. Slechts twee van de vijf onderzoeken omvatten vrouwen (HOT en PPP)., In de grotere hiervan, de HOT-studie, was er geen effect van aspirine op fatale of niet-fatale misvattingen. Het onderzoek naar de gezondheid van vrouwen moet helpen deze vraag te beantwoorden

De meeste studies hadden geen betrekking op het probleem van hypertensie. TPT omvatte patiënten met ongecontroleerde hypertensie (tot een bloeddruk van 170/100 mm Hg), maar de gemiddelde systolische druk bij binnenkomst was 139 mm Hg., Een subgroepanalyse van TPT toonde aan dat er geen voordeel was van aspirine bij patiënten bij wie de systolische druk >145 mm Hg was, maar er was een 25% afname van MIs bij patiënten met een druk tussen 130 en 145 mm Hg. De HOT studie toonde aan dat bij mensen van wie de bloeddruk goed onder controle is, aspirine een algemeen nettovoordeel oplevert als stille MIs ‘ s worden uitgesloten, hoewel het vrij klein was. Er was voordeel bij patiënten bij wie de bloeddruk zeer goed onder controle was (een diastolische druk lager dan 85 mm Hg), maar niet bij degenen bij wie de bloeddruk hoog bleef., Helaas werden de overeenkomstige systolische druk niet gegeven. Er was ook een aanzienlijk voordeel bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij patiënten die aan het onderzoek deelnamen met zeer hoge systolische druk (>180 mm Hg). De auteurs van de studie aanbevolen dat een lage dosis aspirine worden aanbevolen bij patiënten bij wie de bloeddruk goed onder controle, met name als ze een hoog risico op hart-en vaatziekten en ook als ze een zekere mate van nierschade.,

de beslissing om een symptomenloze patiënt aan te bevelen voor de rest van zijn of haar leven een medicijn te nemen dat een zeer kleine kans heeft om een bijwerking te voorkomen en een nog kleinere kans dat het een ander type bijwerking kan veroorzaken, moet niet lichtvaardig worden genomen. Noch patiënten, noch artsen zijn gewend om risico ‘ s in kwantitatieve termen te evalueren, maar het is iets waar we beter in zullen moeten worden., Naarmate de praktijk van de geneeskunde evolueert naar het voorkomen van ziekten in plaats van het behandelen van acute catastrofes, wordt het besluitvormingsproces een van grijstinten in tegenstelling tot zwart-wit. Dit vereist een betere communicatie van het risico naar onze patiënten, voor wie het niet intuïtief duidelijk is dat een 10-jaar risico op een hartaanval van 15% als matig wordt beschouwd, terwijl een 25% risico als hoog wordt beschouwd. Als ons advies moet worden opgevolgd, zal het een gedeelde beslissing moeten zijn, gemaakt door zowel de patiënt als de arts.