het verband tussen HLA-B27 en vele ziekten is nog niet volledig opgehelderd. Hoewel het wordt geassocieerd met een breed scala van pathologie, in het bijzonder seronegatieve spondyloarthropathie, lijkt het niet de enige mediator in de ontwikkeling van ziekte. Bijvoorbeeld, terwijl 90% van mensen met spondylitis ankylopoetica (AS) positief HLA-B27 zijn, ontwikkelt zich slechts een kleine fractie van mensen met HLA-B27 ooit als. De mensen die HLA-B27 positief zijn zullen eerder vroeg begin als ervaren dan HLA-B27 negatieve individuen., Er zijn extra genen ontdekt die ook predisponeren voor AS en bijbehorende ziekten. Daarnaast zijn er potentiële omgevingsfactoren (triggers) die ook een rol kunnen spelen bij vatbare individuen.
pathologisch mechanismEdit
vanwege zijn sterke associatie met spondyloarthropathieën is HLA-B27 het meest bestudeerde HLA-B-allel. Het is niet helemaal duidelijk hoe HLA-B27 ziekte beïnvloedt, maar er zijn enkele heersende theorieën over het mechanisme. De theorieën kunnen tussen antigeen-afhankelijke en antigeen-onafhankelijke categorieën worden verdeeld.,
Antigeenafhankelijke theorieën
deze theorieën beschouwen een specifieke combinatie van antigeenpeptidesequentie en de bindgroef (B-zak) van HLA-B27 (die andere eigenschappen heeft dan de andere HLA-B-allelen). De arthritogenic peptide hypothese stelt voor dat HLA-B27 een unieke capaciteit heeft om antigenen van een micro-organisme te binden die een CD8 T-celreactie teweegbrengen die dan kruis-reageert met een HLA-B27/zelf-peptide paar. Voorts is aangetoond dat HLA-B27 peptides bij de celoppervlakte kan binden., De moleculaire mimicryhypothese is gelijkaardig, nochtans stelt het voor dat kruisreactiviteit tussen sommige bacteriële antigenen en zelfpeptide tolerantie kan breken en tot auto-immuniteit kan leiden.
antigeen-onafhankelijke theorieën
deze theorieën verwijzen naar de ongewone biochemische eigenschappen die HLA-B27 heeft. De misfolding hypothese stelt voor dat het langzame vouwen tijdens de tertiaire structuur van HLA-B27 vouwen en vereniging met β2 microglobuline de proteã ne om verkeerd vouwen veroorzaakt, daarom initiërend de uitgevouwen eiwitrespons (UPR) – een pro-inflammatory endoplasmic reticulum (ER) spanningsreactie., Hoewel dit mechanisme zowel in vitro als bij dieren is aangetoond, is er weinig bewijs van het voorkomen ervan bij menselijke spondyloartritis. Ook, stelt de HLA-B27 zware kettinghomodimer vorming hypothese voor dat B27 zware kettingen neigen te dimeriseren en zich in ER, opnieuw ophopen, initiërend UPR. Alternatief, kunnen de zware kettingen en dimeren van de celoppervlakte B27 aan regelgevende immune receptoren zoals leden van de immunoglobulin-als receptorfamilie van de moordenaarcel binden, bevorderend de overleving en de differentiatie van pro-inflammatory leukocyten in ziekte.,
Een meer misvouwen theorie, gepubliceerd in 2004, stelt dat β 2-microglobuline-vrij zware ketens van HLA-B27 ondergaan een oppervlakkige verandering in conformatie in dat het C-terminale einde van domein 2 (bestaande uit een lange helix) onderworpen wordt aan een helix-coil overgang waarbij residuen 169-181 van de zware keten, vanwege de conformatie nieuw vrijheid ervaren door domein 3 van de zware keten, wanneer er niet langer gebonden lichte keten (i.e., β 2-microglobuline) en door de daaruit voortvloeiende rotatie rond de ruggengraat tweevlakshoek hoeken van residuen 167/168., De voorgestelde conformationele overgang wordt verondersteld om het nieuw gegenereerde opgerolde gebied (met residu ‘s’ RRYLENGKETLQR ‘ die ook op natuurlijke wijze aan HLA-B27 als 9-Mer-peptide zijn gebonden) toe te staan om aan of de peptide-bindende spleet van dezelfde polypeptideketen (in een daad van zelf-vertoning) of aan de spleet van een andere polypeptideketen (in een daad van cross-vertoning) te binden. Cross-display wordt voorgesteld om te leiden tot de vorming van grote, oplosbare, hoogmoleculaire gewicht (HMW), afbraak-resistente, lang-overlevende aggregaten van de HLA-B27 zware keten., Samen met om het even welke homodimers die of door cross-vertoning of door een disulfide-verbonden homodimerisatiemechanisme worden gevormd, wordt voorgesteld dat dergelijke HMW-aggregaten op de celoppervlakte overleven zonder snelle degradatie te ondergaan, en een immune reactie bevorderen., Drie eerder opgemerkt kenmerken van HLA-B27, die het onderscheiden van andere zware ketens, ten grondslag liggen aan de hypothese : (1) HLA-B27 is gevonden om gebonden te zijn aan peptiden langer dan 9-mers, wat suggereert dat de gespleten geschikt voor een langer polypeptide keten; (2) HLA-B27 is gevonden om zelf een reeks bevatten die ook daadwerkelijk ontdekt te worden gebonden aan HLA-B27, als een onafhankelijke peptide; en (3) HLA-B27 zware ketens ontbreekt β 2-microglobuline zijn gezien op het celoppervlak.