De geheime sociale levens van virussen

geneticus Rotem Sorek kon zien dat zijn bacteriën ziek waren — tot nu toe zo goed. Hij had ze opzettelijk besmet met een virus om te testen of elke zieke microbe ALLEEN verder ging of communiceerde met zijn bondgenoten om de aanval te bestrijden.,maar toen hij en zijn team van het Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israël, de inhoud van hun kolven onderzochten, zagen ze iets totaal onverwachts: de bacteriën waren stil, en het waren de virussen die klapperden, die notities aan elkaar doorgeven in een moleculaire taal die alleen zij konden begrijpen. Ze besloten samen wanneer ze zich gedeisd moesten houden in de gastcel … en wanneer ze zich moesten vermenigvuldigen en uitbarsten, op zoek naar nieuwe slachtoffers.

Het was een toevallige ontdekking die het inzicht van wetenschappers in hoe virussen zich gedragen fundamenteel zou veranderen.,

virussen die bacteriën infecteren-stekelige Lollipop-achtige wezens bekend als bacteriofagen (of Fagen) — hebben surveillancemechanismen die hen informatie geven over het al dan niet slapend blijven of aanvallen, afhankelijk van de beschikbaarheid van verse slachtoffers. Maar onderzoekers dachten lang dat deze processen passief waren; de Fagen leken gewoon achterover te leunen en te luisteren, wachtend op bacteriële noodsignalen om koorts te bereiken alvorens actie te ondernemen.Sorek en zijn collega ‘ s hadden Fagen actief gevonden die hun keuzes bespraken., Ze realiseerden zich dat als een faag een cel infecteert, het een klein eiwit afgeeft-een peptide van slechts zes aminozuren lang-dat dient als een boodschap aan zijn broeders: “ik heb een slachtoffer genomen”. Naarmate de Fagen meer cellen infecteren, wordt het bericht luider, signalerend dat niet-geïnfecteerde hosts schaars worden. Fagen zetten dan een halt toe aan lysis — het proces van repliceren en breken uit hun gastheren-in plaats daarvan verborgen blijven in een trage staat genaamd lysogeny1.

de virussen bleken niet afhankelijk te zijn van bacteriële aanwijzingen om hun beslissingen te nemen. Ze controleerden hun eigen lot., “Deze bevinding was een groot, belangrijk, revolutionair concept in de virologie,” zegt Wei Cheng, een structurele microbioloog aan de Sichuan Universiteit in Chengdu, China.

Sorek noemde dit virale peptide ‘arbitrium’, naar het Latijnse woord voor beslissing. Het scheen om veel als het communicatiesysteem te werken dat door bacteriën wordt gebruikt — quorum het ontdekken-om informatie over celdichtheid te delen en de bevolking dienovereenkomstig aan te passen. Toch was het de eerste keer dat iemand dit soort moleculaire berichten in virussen demonstreerde., En het paste in een nieuw beeld van virussen die veel meer gesofisticeerde sociale agenten waren dan wetenschappers hadden gedacht.

virologen hebben hun proefpersonen lang geïsoleerd bestudeerd, waarbij ze zich richten op cellen met slechts één enkel viraal deeltje. Maar het wordt steeds duidelijker dat veel virussen samenwerken en samenwerken om gastheren te infecteren en antivirale immuunafweer af te breken.

de implicatie is dat onderzoekers hun experimenten misschien helemaal verkeerd hebben uitgevoerd., “Het heeft een van de pijlers van de virologie geschud”, zegt Sam Díaz-Muñoz, evolutionair bioloog aan de Universiteit van Californië, Davis.

Het leren van de taal achter deze virale interacties kan het ontwerp van nieuwe behandelingen voor kanker en vervelende superinfecties mogelijk maken. De sociale voorkeuren van virussen helpen zelfs om uit te leggen hoe ze het bacteriële immuunsysteem ontwijken dat bekend staat als CRISPR. “Conceptueel is het echt krachtig”, zegt Díaz-Muñoz.,in de jaren 40 zagen wetenschappers voor het eerst virussen die zich vermengen, toen afzonderlijke experimenten van biofysicus Max Delbrück en bacterioloog Alfred Hershey aantoonden dat twee virusdeeltjes tegelijkertijd dezelfde cel konden binnendringen en genen konden uitwisselen. Maar volgens Dale Kaiser, een moleculaire geneticus aan de Stanford universiteit in Californië en een protegé van Delbrück, waren deze vroege waarnemingen alleen echt interessant voor wetenschappers als experimentele methode — ze stelden onderzoekers in staat om een kruising te maken tussen twee virusstammen. De relevantie voor de basisbiologie werd gemist.,

Het was pas in 1999 dat iemand enige kennis nam van wat de samenwerking voor de virussen zelf bereikte. Dat jaar toonden evolutionaire biologen Paul Turner, nu aan de Yale University in New Haven, Connecticut, en Lin Chao, nu aan de Universiteit van Californië, San Diego, aan dat Fagen hun eigen versie van het prisoner ‘ s dilemma strategy game spelen, onder bepaalde omstandigheden samenwerken en handelen in hun eigen eigenbelang in anderen2.,

andere voorbeelden van gunstige virale interacties volgden, waaronder die waarbij de pathogenen betrokken waren die verantwoordelijk waren voor ziekten zoals hepatitis, polio, mazelen en influenza. Ze vonden vaak plaats tussen verschillende virusstammen die een gedeelde interesse hadden in het stimuleren van hun eigen reproductieve kansen., Maar de moleculaire basis van die coöperatieve eigenschappen — de communicatiemethode — was grotendeels ongrijpbaar gebleven. En zoals Rafael Sanjuán, evolutionair geneticus aan de Universiteit van Valencia in Spanje, opmerkt: “het’ hoe ‘ is hier echt belangrijk.”

daarom was de arbitrium ontdekking zo ‘ n grote stap voorwaarts voor het veld.,bijna onmiddellijk nadat Sorek het fenomeen voor het eerst beschreef, in 2017, begonnen vier onafhankelijke groepen — waaronder Cheng ‘ s en één onder leiding van structurele bioloog Alberto Marina aan het biomedisch Instituut van Valencia in Spanje — te werken om de moleculaire basis te onthullen waarmee arbitriumpeptiden worden gemaakt, gevoeld en in werking gesteld door Fagen.

deze technische details, gerapporteerd in vijf papers3–7 in de afgelopen negen maanden, hielpen om precies uit te leggen hoe de korte peptiden Sorek ontdekte invloed virale besluitvorming., Voor Marina is dit echter nog maar het begin van het verhaal: hij vermoedt dat het communicatiesysteem waarschijnlijk nog veel meer functies vervult.

Marina ‘ s verdenking berust op een bevinding in een van die papers6. In samenwerking met José Penadés, een microbioloog aan de Universiteit van Glasgow, Verenigd Koninkrijk, toonde Marina aan dat de receptor voor arbitrium in de faag niet alleen kan communiceren met genen in de bacterie die het virus helpen te reproduceren, maar ook met andere, ongerelateerde stukken DNA. Dat betekent dat de activiteit niet beperkt zou kunnen zijn tot het virus’ stay-or-go beslissing., De onderzoekers onderzoeken nu of de peptide taal van de faag ook de activiteit van belangrijke genen in zijn slachtoffer verandert. “Als het waar is,” zegt Marina, ” zou dit de foto veel groter en spannender maken.”

voortbouwend op zijn eigen eerste ontdekking, Sorek heeft gevonden arbitrium peptiden opduiken overal. Zijn team heeft nu minstens 15 verschillende soorten faag gevonden, die allemaal bodemmicroben kunnen besmetten en een soort van korte peptide kunnen gebruiken om te communiceren8. In het bijzonder, zegt Sorek, “elke faag lijkt te spreken in een andere taal en begrijpt alleen zijn eigen taal”., De virale chit-chat lijkt dus te zijn geëvolueerd om communicatie alleen tussen naaste familieleden mogelijk te maken.

Fagen spreken misschien alleen met hun eigen soort, maar ze kunnen ook in andere talen luisteren. Moleculair bioloog Bonnie Bassler en haar afgestudeerde student Justin Silpe hebben ontdekt dat virussen quorum-sensing chemicaliën kunnen gebruiken die vrijkomen door bacteriën om te bepalen wanneer het beste te beginnen met vermenigvuldigen — en moorden9. “De Fagen zijn afluisteren, en ze kapen host informatie voor hun eigen doeleinden — in dit geval, om de host te doden,” Bassler legt uit.,

Dit moleculaire snooping komt van nature voor bij Fagen die de bacterie die verantwoordelijk is voor cholera, Vibrio cholerae, infecteren. Maar in hun lab aan de Princeton University in New Jersey, hebben Bassler en Silpe ‘spion’ Fagen ontworpen die signalen kunnen waarnemen die uniek zijn voor andere microben, waaronder Escherichia coli en Salmonella typhimurium, en ze uitwissen. De virussen werden programmeerbare moordenaars die gemaakt konden worden om elke bacterie te doden — naar believen en op aanvraag.

voor het grotere goed

enige virale samenwerking lijkt op altruïsme te stuiten., Twee onafhankelijke groepen meldden vorig jaar dat sommige Fagen onbaatzuchtig handelen om de virale tegenmaatregelen van Pseudomonas bacteria te overwinnen 10,11.de teams — één onder leiding van faagbioloog Joe Bondy-Denomy aan de Universiteit van Californië, San Francisco, de andere door CRISPR — expert Edze Westra en viroloog Stineke van Houte aan de Universiteit van Exeter, Verenigd Koninkrijk-keken toe hoe virussen bacteriën bombardeerden met gespecialiseerde eiwitten die ontworpen waren om de op CRISPR gebaseerde immuunafweer van de cellen af te breken. De eerste golf van virussen viel de cellen aan, waarbij ze zichzelf doodden, maar ook de bacteriën verzwakten., Het eerste bombardement maakte de weg vrij voor anderen om de microbiële vijand te overwinnen. “Die Fagen moesten er zijn, en om te sterven, en produceren anti-CRISPRs voordat een andere Fagen kon komen en slagen,” zegt Bondy-Denomy.

in vervolgwerk toonden Westra en zijn postdoc Anne Chevallereau aan hoe Fagen zonder deze anti-CRISPR-eiwitten het coöperatieve aanbod van anderen kunnen uitbuiten12. Voor Westra toont dat de potentieel verreikende gevolgen van altruïstisch gedrag onder virussen. “Er zijn veel opkomende eigenschappen op het niveau van de bevolking,” zegt hij., “Het is heel belangrijk om de ecologie van deze Fagen in het achterhoofd te houden.”

Deze voorbeelden van communicatie en samenwerking in Fagen zijn waarschijnlijk slechts het topje van de sociale speer, zegt Lanying Zeng, een biofysicus in Texas a&M University ‘ s Center for Phage Technology in College Station. “Dit is een heel onontgonnen gebied.”En hetzelfde geldt voor virussen die andere celtypen infecteren – met inbegrip van dierlijke en menselijke cellen-die gebruik maken van een aantal sociale trucs van hun eigen.,

neem vesiculaire stomatitis virus (VSV), dat voornamelijk landbouwhuisdieren infecteert, maar ook bij mensen een griepachtige ziekte kan veroorzaken. Deeltjes van deze virale ziekteverwekker onderdrukken de immuniteit van de gastheer tegen persoonlijke kosten, maar in het voordeel van de groep, zoals Sanjuán en zijn collega ‘ s hebben laten zien13. Niemand weet nog hoe deze coöperatieve ontduiking plaatsvindt, maar het werk benadrukt hoe cruciaal altruïsme kan zijn voor het succes van VSV. Dat kan wetenschappers helpen om het virus bij landbouwhuisdieren te verslaan, en het te optimaliseren voor gebruik in vaccins en therapieën.,

andere gevallen van collectieve actie zijn wijdverbreid onder ziekteverwekkende virussen. In het poliovirus, bijvoorbeeld, kunnen meerdere genetisch verschillende virusstammen samenklonteren om genproducten te verwisselen en hun menselijk-cel-dodend potentieel te versterken14. En twee influenzastammen — één die uitblinkt bij celingang, de andere bij celuitgangsuitgangsstammen-groeien beter wanneer ze samen in celcultuur worden gehouden dan wanneer ze apart worden gehouden15.

maar in een real-world setting, in neusswabs van mensen met influenza, leken de twee virusstammen niet naast elkaar te bestaan16., Jesse Bloom van het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington, die het onderzoek leidde, denkt dat het te maken heeft met een aantal eigenaardigheden van het leven van het griepvirus — de omvang van de populatie schommelt zo wild dat coöperatieve deeltjes een kleine kans hebben om samen te plakken. Voor virussen die dit soort transmissieknelpunten niet ondergaan,” kan samenwerking eerder worden gehandhaafd in real-world settings”, zegt hij.

dat is precies wat microscopist Nihal Altan-Bonnet vond toen ze rotavirus transmissie bestudeerde tussen muizenpups., Rotavirus deeltjes kunnen samen reizen tussen cellen in bubble-like blaasjes, het delen van middelen en het verbergen van het immuunsysteem van de gastheer. Altan-Bonnet en haar collega ‘ s hebben aangetoond dat de deeltjes infectieuzer worden voor Muizen wanneer ze zich in deze coöperatieve clusters bevinden dan wanneer ze alleen gaan17.

veel andere pathogene virussen-waaronder die welke verantwoordelijk zijn voor Zika, hepatitis, waterpokken, norovirus en de gewone verkoudheid — zijn nu bekend dat ze zichzelf ook via deze blaasjes overdragen.,”deze virussen zijn erg stiekem”, zegt Altan-Bonnet, die hoofd is van het laboratorium voor de dynamiek van gastheer-pathogenen aan het Amerikaanse National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda, Maryland. “En we moeten denken aan strategieën die deze cooperativiteit en clustering van virussen verstoren.”

dat wil zeggen, tenzij de vernietigende kracht van virussen ten goede kan worden gebruikt., Verschillende groepen testen Fagen als een behandeling voor bacteriële infecties — en meer weten over hoe ze met elkaar praten zou kunnen helpen om dergelijke therapieën te verfijnen, die een lange geschiedenis in de geneeskunde hebben, maar nog maar net beginnen te worden gemanipuleerd voor therapeutische winst.

Engage the phage

vorige maand beschreven onderzoekers bijvoorbeeld het eerste succesvolle klinische gebruik van genetisch gemanipuleerde Fagen om een geneesmiddelresistente bacteriële infectie18 aan te pakken. Voor infecties zoals deze, natuurlijk, de ideale oplossing is om het virus te gebruiken om de bacteriën volledig te vernietigen., Maar voor aandoeningen die worden gekenmerkt door een microbiële onbalans, zoals acne, sommige soorten kanker en inflammatoire darmziekte, is het misschien beter om een faag in te zetten die kan helpen om het evenwicht te herstellen zonder een All-out aanval.

en voor de meer subtiele toepassingen, precies weten hoe virussen communiceren “kan echt nuttig zijn om ons te helpen Fagen te ontwikkelen die kunnen worden gebruikt voor de behandeling van ziekten”, zegt Karen Maxwell, een fagenbioloog aan de Universiteit van Toronto in Canada. Het aanboren van het arbitriumsysteem kan dus leiden tot meer tracteerbare of zelfs omkeerbare behandelingen.,

het leren spreken van het virus kan ook een ander soort therapeutisch voordeel opleveren. “Dit zou een aanvulling kunnen zijn op de synthetische-biologische toolkit om gemanipuleerde bacteriële genexpressie te helpen verfijnen”, zegt Christopher Alteri, een microbioloog aan de Universiteit van Michigan in Dearborn.Sorek, bijvoorbeeld, heeft de arbitriumpeptiden uit hun natuurlijke habitat in de faag gehaald en aangesloten op andere organismen, waar ze fungeren als dimmerschakelaars die de genactiviteit inbellen of dempen., In ongepubliceerd werk, hij en zijn afgestudeerde student Zohar Erez ingebracht de arbitrium machines in de bacterie Bacillus subtilis, waardoor ze verschillende van de genen te manipuleren naar believen. De gemanipuleerde microben kunnen op een dag worden gebruikt, bijvoorbeeld om medicijnen in precieze doses of op specifieke locaties te leveren.,

wat meer is, merkt Sorek, als arbitrium-achtige systemen blijken te worden bewaard in menselijke virussen — pathogenen zoals HIV en herpes simplexvirus die, net als Fagen, een deel van hun leven doorbrengen in cellen — dan wordt elk communicatiemolecuul dat virale slaap veroorzaakt “onmiddellijk een medicijn”.

elk wetenschappelijk project dat blijft bestaan krijgt een ‘-ologie’, en de studie van sociale virussen is niet anders., Twee jaar geleden coineerden Díaz-Muñoz, Sanjuán en evolutionair bioloog Stu West van de Universiteit van Oxford, UK19 een nieuwe term — sociovirologie — om een kader te bieden voor hun onderzoekslijn. De American Society for Microbiology zal de allereerste workshop over dit onderwerp organiseren tijdens haar jaarlijkse bijeenkomst deze maand in San Francisco. “Het is een idee waarvan de tijd gekomen is”, zegt Díaz-Muñoz.,in de sociovirologie ziet hij veel parallellen met de geleidelijke acceptatie van vergelijkbaar groepsgedrag onder bacteriën in de afgelopen jaren: pas toen onderzoekers de chemische stoffen die betrokken zijn bij quorumsensing vaststelden en een naam aan het proces gaven, besteedden de meeste microbiologen aandacht aan het fenomeen.

“Het zit niet in het bewustzijn,” zegt Díaz-Muñoz. Maar zoals met alle sociale en virale dingen, verspreidt de boodschap zich.