Abstract

congenitale ongevoeligheid voor pijn (CIP) is een zeldzame autosomaal recessieve genetische ziekte veroorzaakt door mutaties in het scn9a-gen. We melden een patiënt met de klinische kenmerken die overeenkomen met CIP bij wie we een nieuwe homozygote g2755t mutatie ontdekten in exon 15 van dit gen. Routinematige elektrofysiologische studies zijn doorgaans normaal bij patiënten met CIP., Bij onze patiënt, deze studies waren abnormaal en kon de gevolgen van secundaire complicaties van cervicale en lumbosacrale wervelkolom ziekte en bijbehorende ernstige Charcot ‘ s gewrichten vertegenwoordigen.

1.

autosomaal recessieve congenitale ongevoeligheid voor pijn (CIP) is een zeldzame aandoening die zeer weinig individuen treft, maar met een wereldwijde verspreiding. CIP wordt klinisch gekenmerkt door het vermogen om een bepaalde stimulus te voelen, maar ook het onvermogen om pijn waar te nemen., Dit in tegenstelling tot aangeboren “onverschilligheid” voor pijn, wat een gebrek aan zorg voor een pijnlijke stimulus die wordt ontvangen via normale sensorische routes impliceert en kan worden geassocieerd met aandoeningen van het centrale zenuwstelsel zoals schizofrenie of doordringende Ontwikkeling Stoornis .

CIP is genetisch en klinisch heterogeen veroorzaakt door mutaties in verschillende genen. Mutaties in het neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 gen (NTRK1) en zenuwgroeifactor-β (NGFB) resulteren bijvoorbeeld in CIP met een anhidrosis fenotype ., Er is daarentegen gemeld dat homozygote verlies van functiemutaties in het gen van het Type IX, Alfa-subeenheid (SCN9A) van het natriumkanaal, resulteert in het CIP met een anosmie-fenotype . Hoewel deze aandoening zeldzaam is, zijn genotype fenotype studies van dergelijke patiënten belangrijk.

we rapporteren de resultaten van onze Analyse van een patiënt die we tegenkwamen in onze neurologische kliniek met een voorgeschiedenis van ongevoeligheid voor pijn.

2. Casus Report

Deze 58-jarige vrouw had een lange voorgeschiedenis van ongevoeligheid voor pijn sinds de kindertijd en verhoogde gevoelloosheid in haar benen gedurende enkele jaren., Als kind herinnerde ze zich de ontwikkeling van snijwonden op haar voeten die ze niet kon voelen. Ze kon onderscheid maken tussen warme en koude temperatuur, hoewel er geen ongemakkelijk gevoel geassocieerd met extremen van een van beide. Sinds de leeftijd van 15 jaar begon ze frequente fracturen te ontwikkelen waarbij meerdere botten betrokken waren die ook pijnloos waren. Daarnaast heeft ze twee kinderen en leed geen pijn tijdens de bevalling. Ze had ook anosmie. In de tien jaar voorafgaand aan de evaluatie begon ze zintuiglijk verlies in haar benen te ontwikkelen., Ze was eerder gediagnosticeerd met cervicale en lumbale wervelkolom ziekte en had chirurgische behandeling van beide regio ‘ s van haar wervelkolom ondergaan. Ze is van Kaukasische Engelse afkomst en het product van een huwelijk zonder bloedverwantschap. Ze heeft een gezonde broer en twee gezonde kinderen. Er zijn geen aanwijzingen dat haar ouders of enig ander familielid werden beïnvloed door symptomen die duiden op CIP die wijzen op een autosomaal recessieve vorm van overerving. De rest van de algemene medische anamnese was significant voor de afwezigheid van diabetes, kanker of reumatologische aandoeningen., Neurologisch onderzoek toonde een normale mentale toestand en hersenzenuw onderzoek behalve anosmie. Ze was diffuus areflexisch met flexor plantaire reacties. Ze had meerdere gewrichtsafwijkingen waarbij zowel enkels, ellebogen en knieën (Charcot ‘ s gewrichten) betrokken waren, wat het testen van kracht beperkte. Als ze een goede inspanning kon leveren, had ze goede kracht. Ze had minder gevoel voor pin prick, proprioceptie, en vibratie distaal in haar voeten. Ze kon geen tandemwandeling uitvoeren en had een positieve test van Romberg.,

Er werd een elektromyogram (EMG) uitgevoerd; de motorische zenuwgeleidingsparameters waren normaal in de rechter tibiale zenuw, maar vertoonden een duidelijk verminderde responsamplitude in de rechter peroneale zenuw die de extensor digitorum brevis-spier registreerde (deze was ernstig geatrofieerd). Er kon geen opgewekte reactie worden opgewekt met stimulatie van de peroneale zenuw bij de fibulaire kop. In de rechter ulnaire, surale en oppervlakkige peroneale zenuwen werden geen opgewekte sensorische zenuw actiepotentialen verkregen., Naald elektromyogram toonde geen abnormale spontane activiteit in een spier bemonsterd en de aanwezigheid van hoge amplitude polyfasische eenheden in de distale spieren van de rechterarm en benen geassocieerd met een licht verminderd interferentiepatroon met maximale inspanning. In het algemeen werd de studie geïnterpreteerd als het tonen van chronische neurogene veranderingen met een gesuperponeerde bekneldheidsneuropathie van de rechter nervus ulnaris. De andere afwijkingen in de zenuwgeleiding werden geïnterpreteerd als gedeeltelijk secundair aan Charcot ‘ s gewrichten en technische factoren zoals toegenomen onderhuidse weefsels.

3., Genetische analyse

volgens door de IRB goedgekeurde richtlijnen en procedures werd een bloedmonster verkregen en DNA geëxtraheerd. Het gehele exome rangschikken werd uitgevoerd door commercieel rangschikkend bedrijf. Exome capture werd uitgevoerd door HiSeq2000 met behulp van een gepaarde-end (2 × 100) protocol, Illumina raw Data processing, en Agilent SureSelect exome kit voor exome verrijking. De opeenvolgingen werden afgestemd op menselijke genoomverwijzing (UCSC-versie Hg 19). Nucleotide-niveau variatieanalyse van de exome sequentie data werd uitgevoerd met behulp van het DNA nexus platform (https://dnanexus.com/)., De met dit platform verkregen varianten werden verder geannoteerd met behulp van Ensembl variant effect predictor tool (Ensembl release 75, februari 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html). Aangezien CIP een zeldzame aandoening is, werd de kleine allelfrequentie toegewezen aan minder dan 1%. Deze resultaten werden verder gefilterd op homozygote, niet-synonieme varianten met schadelijk, mogelijk schadelijk en onbekend effect met behulp van zift-en Polyfenanalyse. Dit beperkte de lijst van varianten tot 584.

die enkelvoudige nucleotide polymorfismen (SNP ‘ s) met genen waarvan bekend is dat ze ongevoelig zijn voor pijn, werden vervolgens geanalyseerd., Een mogelijk significante variant werd geïdentificeerd op chromosoom 2 op positie 167133579, een homozygote a / A variant(figuur 1 (a)). Deze homozygote C. G2755T mutatie in exon 15 van SCN9A gen resulteert in een stop mutatie, veroorzakend vroegtijdige afkaping van het eiwit p. E919X. deze SNP werd herbevestigd door amplificatie en sanger ‘ s sequencing (figuur 1(b)).,


(a)

b)


(a)
b)

Figuur 1

Beeld van de homozygoot variant op chromosoom 2. (a) beeld dat de homozygote A/A-mutatie op chromosoom 2 op positie 167133579 identificeert met behulp van het DNA-nexus-platform. (B) beeld dat de homozygote mutatie van c. G2755T in exon 15 van scn9a-gen na versterking en het rangschikken van Sanger toont.

4., Discussie

het SCN9A-gen komt tot expressie in alle sensorische neuronen en is een sleutelmolecuul bij de verwerking van perifere pijn. Dit gen codeert een voltage-gated natriumkanaal (Nav 1,7) dat een belangrijke rol speelt bij nociceptieve signalering en zowel gain als loss of function mutaties zijn gemeld. Interessant, afhankelijk van de specifieke mutatie, is er een duidelijke diversiteit van resulterend fenotype. Bijvoorbeeld, veroorzaakt de aanwinst van functieveranderingen geërfte erythromelalgia en paroxysmal extreme pijnwanorde die een autosomal dominant patroon van overerving volgen ., Meer recentelijk zijn er meldingen geweest van mutaties die epileptische aanvallen of een kleine vezelneuropathie veroorzaken .

onderzoeken bij personen met CIP uit zeven verschillende populaties identificeerden homozygote mutaties in het scn9a-gen . Verlies van functiemutaties in het SCN9A-gen veroorzaakt afkappen van het gecodeerde natriumkanaal Nav 1.7-eiwit, resulterend in kanaalopathie-geassocieerde autosomaal recessieve congenitale ongevoeligheid voor pijn. Zevenentwintig verschillende scn9a genmutaties zijn tot nu toe gemeld bij CIP patiënten (Tabel 1)., Gezien de voorspelde gevolgen van de nieuwe verandering in het scn9a gen bij onze patiënt, is het waarschijnlijk een ziekte producerende mutatie en brengt het totale aantal mutaties op achtentwintig.,

hoewel het primaire gevolg van de homozygote scn9a-mutatie de afwezigheid van pijnsensatie is, zijn er geassocieerde aandoeningen zoals anosmie, zelfverminking resulterend in orale en digitlaesies, meervoudige letsels als gevolg van herhaald trauma, brandwondengerelateerde letsels, orthopedische complicaties waaronder botafwijkingen door onbehandelde fracturen, osteomyelitis en neuropathische gewrichten later in het leven ., Hoewel de gewrichten van Charcot vaak worden gemeld bij patiënten met CIP, is de benige betrokkenheid van de wervelkolom zoals waargenomen bij onze patiënt zeldzaam; echter, anosmie en de gewrichten van Charcot waargenomen bij onze patiënt zijn comorbiditeiten die eerder werden gemeld geassocieerd met CIP .

routinematige EMG-onderzoeken bij patiënten met CIP zijn doorgaans normaal. In onze patiënt, is het waarschijnlijk dat de afwijkingen gedetecteerd op zowel de zenuwgeleiding studies en naald onderzoek secundair aan cervicale en lumbosacrale wervelkolom ziekte, gewricht misvormingen, en spier verspillen geassocieerd met Charcot ‘ s gewrichten., Een sensorische motorische perifere neuropathie wordt echter niet uitgesloten door dit onderzoek. Het is mogelijk dat de patiënt een geassocieerde grote vezelneuropathie heeft die gerelateerd kan zijn aan de g2755t-mutatie of alternatief aan een andere niet-gerelateerde etiologie. Een mogelijke relatie tussen mutaties in de SCN9A en een neuropathie met grote vezels kan worden ondersteund door genotype/fenotype analyse bij andere patiënten met CIP.

De studie van onze patiënt breidt het spectrum van mutaties uit die gemeld zijn om deze aandoening te veroorzaken., Bovendien toont onze Analyse de kracht van de volgende generatie sequencing aan die genetische bevestiging van een vermoede diagnose van een zeldzame aandoening mogelijk kan maken.

belangenconflict

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.