Berberine

het alkaloïde berberine heeft een tetracyclisch skelet dat is afgeleid van een benzyltetrahydroisochinolinesysteem met een extra koolstofatoom als brug. De vorming van de berberinebrug wordt gerationaliseerd als een oxidatief proces waarbij de n-methylgroep, geleverd door S-adenosylmethionine (SAM), wordt geoxideerd tot een iminium-ion, en een cyclisering aan de aromatische ring plaatsvindt op grond van de fenolgroep.,

Reticuline staat bekend als de onmiddellijke precursor van protoberberine-alkaloïden in planten. Berberine is een alkaloïde afgeleid van tyrosine. L-DOPA en 4-hydroxypyruvinezuur komen beide uit L-tyrosine. Hoewel twee tyrosinemoleculen in de biosynthetische weg worden gebruikt, wordt alleen het fenethylaminefragment van het tetrahydroisochinolinersysteem gevormd via DOPA, de resterende koolstofatomen komen uit tyrosine via 4-hydroxyfenylaceetaldehyde. L-DOPA verliest kooldioxide om dopamine 1 te vormen. Op dezelfde manier verliest 4-hydroxypyruvinezuur ook kooldioxide om 4-hydroxyfenylaceetaldehyde 2 te vormen., Dopamine 1 reageert vervolgens met 4-hydroxy-fenylaceetaldehyde 2 tot vorm (S)-norcolaurine 3 in een reactie vergelijkbaar met de Mannich-reactie. Na oxidatie en methylering door SAM wordt (S)-reticuline 4 gevormd. (S)-reticuline dient als centrale tussenpersoon voor andere alkaloïden. Oxidatie van het tertiaire amine gebeurt dan en een iminium-ion wordt gevormd 5. In een Mannich-achtige reactie is de ortho positie van het fenol nucleofiel, en elektronen worden geduwd om 6 te vormen. Product 6 ondergaat dan keto-enol tautomerisme tot (S)-scoulerine, die vervolgens door SAM wordt geméthyleerd tot (S)-tetrahydrocolumbamine 7., Product 7 wordt vervolgens geoxideerd tot de methyleendioxy ring uit het ortho-methoxyfenol, via een O2 -, NADPH-en cytochroom P450-afhankelijk enzym, waarbij (S) – canadine 8 wordt verkregen. (S)-canadine wordt vervolgens geoxideerd tot het quaternaire isoquinoliniumsysteem van berberine. Dit gebeurt in twee afzonderlijke oxidatiestappen, die beide moleculaire zuurstof vereisen, met H2O2 en H2O geproduceerd in de opeenvolgende processen.