discussie
de gevallen werden verzameld met behulp van meervoudige bepaling. Er was slechts één regionale genetica dienst waar het niet mogelijk was om gegevens te verzamelen van de klinische of laboratorium dienst, hoewel gevallen uit dit gebied werden verzameld via andere bronnen. Als gevolg hiervan zijn wij van mening dat we een hoge vaststelling hebben bereikt, hoewel er verschillende mogelijke bronnen van vooringenomenheid zijn met betrekking tot het ontwerp van de studie en het verzamelen van cases.,
ten eerste resulteert de retrospectieve verzameling van gegevens in een onvermijdelijke onder-vaststelling van oudere gevallen in de studie, met name degenen die zijn overleden en niet langer onder de zorg van Klinische Genetica diensten. Veel laboratoria zijn eind jaren tachtig tot begin jaren negentig overgestapt op geautomatiseerde databasesystemen of hebben de laatste tien jaar van systeem veranderd. Dit kan leiden tot problemen bij het ophalen van oude records en de hoeveelheid verloren gegevens varieert per centrum. Dit zal verantwoordelijk zijn voor een deel van de toenemende vaststelling in de tijd zoals in figuur 1.,
ten tweede was de kans groter dat oudere gevallen niet-gebandeerde karyotypen hadden. Zonder breekpunten konden deze gevallen niet worden toegewezen aan de grote of kleine deletiegroep en dus werden ze niet opgenomen in dit deel van de analyse. Dit probleem werd in sommige gevallen overwonnen door een parallelle klinische studie waarbij de deelnemers herhaalde chromosoomanalyse hadden in het cytogenetische Laboratorium van North Trent. Dit karyotype gaf een preciezer breekpunt in 12/47 gevallen, maar veranderde ook het breekpunt in 19/47 gevallen, hoewel slechts acht van deze verplaatst van de ene deletie grootte groep naar de andere.,
naast vooroordelen die door de opzet van het onderzoek werden geïntroduceerd, zullen er in de loop van de tijd echte veranderingen zijn opgetreden in de klinische vaststelling en mortaliteit. De verbeteringen in chromosoomanalyse en de komst van vissen hebben de opsporing van kinderen met kleine of submicroscopische schrappingen toegelaten. We verwachten dat dit het aantal diagnoses, zowel met terugwerkende kracht als kort na de geboorte, en het aantal kinderen met kleine verwijderingen heeft doen toenemen., Figuur 2 laat zien dat, hoewel er een gestage toename van de schijnbare geboorte incidentie, het aantal gevallen gediagnosticeerd per jaar sterk toegenomen in de jaren 1990. het is niet mogelijk om het aantal echt submicroscopische deleties af te leiden uit de karyotype rapporten omdat vissen vaak wordt gebruikt om een diagnose te bevestigen, zelfs wanneer een deletie cytogenetisch zichtbaar is, maar de komst van deze nieuwe technologie heeft duidelijk een impact gehad op het aantal kleine deleties gediagnosticeerd., Er is ook een toename van het aantal distale deleties geweest, die het toenemende bewustzijn van het fenotype, het gebruik van genetische diensten, en verbeteringen in cytogenetische resolutie weerspiegelen. Ondanks het aantal retrospectieve diagnoses waren kinderen met kleine deleties meestal jonger dan kinderen met grote deleties. Het totale risico op overlijden in kleine en grote deletiegroepen werd aangepast aan de leeftijd om rekening te houden met deze verstorende factor.
bovendien zijn gevallen met distale deleties waarschijnlijker gediagnosticeerd dan kleine deleties., Dit is grotendeels omdat zij gemakkelijk op routine cytogenetische analyse worden geà dentificeerd. Twee recente studies hebben aangetoond dat kinderen met grote verwijderingen meer kans hebben op grote aangeboren afwijkingen die de vaststelling in deze gevallen verder kunnen verhogen.,1011 hoewel het lijkt dat overlijden en een daaruit voortvloeiende necropsie de kans op diagnose vergroten in gevallen met grote deleties, wijst het kleine aantal diagnoses dat meer dan een jaar na de geboorte wordt gesteld in de cohort die was overleden (2/37, 5%) in vergelijking met de levende cohort (23/96, 24%) erop dat sommige gevallen kunnen sterven voordat een diagnose is bereikt. Dit zal, tot op zekere hoogte, de relatieve bias ten opzichte van de diagnose van grote verwijderingen verminderen.,
omgekeerd is de kans kleiner dat kinderen met kleine of submicroscopische deleties worden gediagnosticeerd, omdat hun deleties mogelijk niet worden gedetecteerd zonder klinisch vermoeden. Clinici kunnen het mildere fenotype niet herkennen dat geassocieerd kan worden met deze schrappingen, oorspronkelijk beschreven als Pitt-Rogers-Danks syndroom. Aangezien uit deze studie blijkt dat kinderen met kleine deleties een lagere sterfte hebben, zal dit resulteren in een overschatting van het werkelijke sterftecijfer.
ten slotte weerspiegelen de proefpersonen in de studie de medische zorg gedurende de laatste 35 jaar, die drastisch is veranderd., We zouden een echte verbetering van de morbiditeit en mortaliteit als gevolg daarvan verwachten, waarbij de jongste kinderen het meest accuraat de huidige overleving weerspiegelen. Met dit in het achterhoofd werd het percentage tussen 1989 en 1998 geboren kinderen dat is overleden berekend (29,1%) en is in feite vergelijkbaar met het totale cohort (27,8%), hoewel dit voor een deel de toegenomen vaststelling over deze periode weerspiegelt., Het is mogelijk dat vooruitgang in de prenatale detectie van meerdere congenitale afwijkingen en de kwaliteit van de prenatale chromosoomanalyse kan hebben geleid tot een vermindering van het aantal levendgeborenen met meerdere congenitale afwijkingen of grote chromosoom deleties, maar we verwachten dat de impact van deze op de mortaliteit klein zal zijn.
Dit is het eerste grootschalige onderzoek van dit type voor WHS en als gevolg daarvan geeft het een nauwkeurigere schatting van de minimale geboorteincidentie dan voorheen beschikbaar was (ongeveer 1 op 96 000)., Dit cijfer zal een onderschatting van de werkelijke incidentie zijn, aangezien het niet mogelijk is om volledige vaststelling van de gediagnosticeerde gevallen te bereiken en sommige gevallen om de besproken redenen niet zullen worden gediagnosticeerd.
hoewel deze studie een verbetering van de mortaliteit in de eerste twee levensjaren laat zien van 34% 4 tot 21%, worden in de laatste 24 jaar meer significante veranderingen waargenomen wanneer rekening wordt gehouden met de deletiegrootte. Deze resultaten tonen aan dat kinderen met grote deleties een hoog algemeen risico op overlijden hebben in vergelijking met kinderen met kleine deleties (51,5% v 9.,7%) en dit wordt bevestigd door een voor leeftijd gecorrigeerde odds ratio van 5,7 (95% BI=1,7-19,9).
De overlevingscurves tonen aan dat na de leeftijd van twee jaar het aantal sterfgevallen dramatisch daalt. Kinderen die de leeftijd van 2 jaar bereiken zullen deze periode van hoog risico hebben overleefd en zullen een aanzienlijk betere vooruitzichten hebben. De hoge kindersterfte (17%) is niet verwonderlijk wanneer men de meest voorkomende doodsoorzaken in aanmerking neemt. In 17/32 (53,1%) gevallen was de dood het gevolg van congenitale anomalieën, geboorteanoxie of het staken van de ondersteuning van de neonatale intensive care na de diagnose., Bovendien zijn deze kinderen gevoelig voor ernstige luchtweginfecties in de vroege kindertijd. Van de kinderen die stierven als gevolg van luchtweginfecties, waren 5/7 jonger dan 2 jaar. Geen van de overlevende kinderen had een breekpunt meer proximaal dan p15, wat suggereert dat grotere verwijderingen onverenigbaar zijn met het leven.
het is niet mogelijk om de reden voor het hoge algemene risico op overlijden in grote deletiegevallen uit deze studie te identificeren. Recente studies hebben echter aangetoond dat kinderen met grote verwijderingen meer kans hebben op grote aangeboren afwijkingen., Deze hebben niet alleen een significante morbiditeit en mortaliteit op zichzelf, maar verhogen ook de gevoeligheid van de patiënt voor infectie. Dit zou de stelling ondersteunen dat WHS in een voorbeeld van een echt aaneengesloten gen deletiesyndroom, de alternatieve theorie hemizygositeit of mutaties in een enkel gen.2627
De overlevingscurves voor de novo deletiegevallen en translocaties suggereren dat de overleving slechter is in translocaties, wat mogelijk te wijten is aan het effect van de gelijktijdig bestaande trisomie., Het verschil tussen de twee overlevingscurves was statistisch niet significant, dus het is niet mogelijk om klinisch bruikbare conclusies te trekken uit deze waarnemingen.
gegevens over de levensverwachting en doodsoorzaak zijn belangrijk voor artsen en gezinnen. Zij maken vaak deel uit van de informatie die aan ouders wordt gegeven wanneer hun kind eerst met een chromosoomwanorde wordt gediagnosticeerd. Een voorspelling van een slechte levensverwachting kan beslissingen over reanimatie en ook binding tussen ouder en kind beïnvloeden., Het is wenselijk dat deze informatie up-to-date en volledig is, maar dit is vaak moeilijk in zeldzame omstandigheden. Deze informatie zal dienen als een nuttige gids voor artsen bij het bespreken van de levensverwachting met ouders. Het zal een arts in staat stellen om meer optimistisch over de levensverwachting van een kind als ze een kleine deletie en geen grote aangeboren afwijkingen. Het middel moet daarom worden gebruikt in combinatie met een beoordeling van de klinische toestand van het kind, met inbegrip van cardiale en renale onderzoeken indien klinisch geïndiceerd.