¿los pacientes hipertensos deben tomar aspirina? Un informe de la Food and Drug Administration

se establece claramente que los pacientes que han tenido un evento coronario como un infarto de miocardio (IAM) o una operación de bypass deben tomar dosis bajas de aspirina para prevenir recurrencias. Los beneficios de la aspirina en pacientes con niveles de riesgo más bajos son más controvertidos porque la prevención del IM debe equilibrarse con el riesgo de sangrado, tanto en el intestino como en el cerebro para producir un accidente cerebrovascular hemorrágico., La cuestión de si se debía aconsejar a los pacientes hipertensos que tomaran aspirina de forma rutinaria pareció haber sido resuelta por el estudio Hypertension Optimal Treatment (HOT), en el que casi 19.000 pacientes hipertensos fueron aleatorizados para tomar aspirina 75 mg/d o placebo y seguidos durante 5 años. El resultado, publicado en 1998, concluyó que la aspirina redujo los eventos cardiovasculares mayores en un 15% (p =0,03) y todos los IM en un 36% (p =0,002). No hubo efecto en las tasas de ictus., Para poner los beneficios en perspectiva, el ensayo HOT mostró que la aspirina en dosis bajas previno entre uno y dos eventos cardiovasculares mayores por 1000 pacientes-año (equivalente a 100 pacientes tratados durante 10 años). Dicho de otra manera, 176 pacientes necesitarían ser tratados durante 4 años para prevenir un evento. La conclusión de este análisis fue que «por lo tanto, se puede recomendar la Asociación del ácido acetilsalicílico con el tratamiento antihipertensivo, siempre que la presión arterial esté bien controlada y se evalúe cuidadosamente el riesgo de hemorragia gastrointestinal y nasal., De acuerdo con este resultado, el reciente séptimo informe del Comité Nacional conjunto para la prevención, detección, evaluación y tratamiento de la presión arterial alta declaró que «la terapia de aspirina en dosis bajas debe considerarse solo cuando está controlada debido al mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico cuando la hipertensión no está controlada.»Así que, uno podría pensar, el asunto debería descansar.,

de hecho, podría haberlo hecho, si la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) no hubiera aceptado revisar una «petición ciudadana» presentada por Bayer HealthCare, el principal fabricante de aspirina, afirmando que «la aspirina debe recomendarse para personas que A) tienen un riesgo del 10% o mayor de eventos durante 10 años o B) para quienes hay un beneficio positivo según lo juzguen sus proveedores de atención médica.,»Una solicitud similar se había hecho anteriormente, y el Comité Asesor Cardiorenal de la FDA revisó la evidencia en 1989, pero concluyó que no había evidencia suficiente para apoyar una afirmación de prevención primaria. En ese momento solo había dos estudios de prevención primaria, publicados en 1988 y 1989, ambos con médicos varones como sujetos. El primero fue el estudio de los médicos británicos, que no encontró ningún beneficio general en 5138 médicos tratados con 500 mg de aspirina o placebo durante 6 años y también observó un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal., El segundo fue el Physicians ‘ Health Study, que aleatorizó a 22,000 médicos a 325 mg de aspirina o placebo cada dos días. El ensayo se interrumpió prematuramente porque hubo una marcada reducción de los Im mortales y no mortales.

desde entonces se han publicado otros tres ensayos de prevención primaria: el ensayo de prevención de trombosis (TPT), el proyecto de prevención primaria (PPP) y HOT., Estos cinco estudios, que incluyeron un total de 55,000 participantes, fueron revisados en un metaanálisis por el grupo de trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos en 2002, que estimó los riesgos y beneficios de la aspirina de acuerdo con el nivel de riesgo de enfermedad coronaria (CC) de los pacientes. Cuatro de los cinco estudios (la excepción es el estudio de los médicos británicos) mostraron una reducción en el MIs, pero ninguno encontró ninguna diferencia en la mortalidad general., El análisis asumió que el número de Im prevenidos sería proporcional al riesgo de IM de los pacientes y que los riesgos de sangrado gastrointestinal y accidentes cerebrovasculares hemorrágicos serían los mismos en pacientes de bajo y alto riesgo. La estimación que llevó al grupo de trabajo a recomendar aspirina en pacientes con riesgo moderado (10% durante 10 años) fue que en un período de 5 años, si 1000 de estos pacientes tomaran aspirina, se evitarían 14 MIs a un costo de un accidente cerebrovascular hemorrágico y tres sangrados gastrointestinales importantes., La American Diabetes Association llegó a conclusiones similares: «considere la terapia con aspirina como estrategia de prevención primaria en hombres y mujeres de alto riesgo con diabetes tipo 1 o tipo 2. La American Heart Association fue más cautelosa con su declaración: «se necesitan datos adicionales en prevención primaria para una evaluación completa de la relación beneficio-riesgo de la aspirina.»

Los Defensores de la aprobación de la aspirina para la prevención primaria en pacientes de riesgo moderado hicieron varios puntos en la reciente audiencia de la FDA. La primera tuvo que ver con la morbilidad actual y proyectada de la EC., En primer lugar, aunque en los últimos 20 años se ha registrado una reducción de la mortalidad por EC, el número de nuevos casos no ha disminuido. En segundo lugar, la actual epidemia de obesidad dará lugar a un marcado aumento de nuevos casos durante los próximos años. En tercer lugar, el 20% de los casos se presentan como muerte súbita. En cuarto lugar, la insuficiencia cardíaca congestiva, que es un resultado importante de la EC, es una de las únicas enfermedades crónicas cuya incidencia y mortalidad ha aumentado cada año en los últimos 25 años.,

dados estos argumentos y recomendaciones de las autoridades establecidas, se podría esperar que el Comité Asesor de la FDA aceptara fácilmente la petición del ciudadano. De hecho, la Comisión, de la que soy miembro, votó 11 contra tres en contra del cambio de etiqueta propuesto. Hubo varias razones que sugirieron que las pruebas no eran tan sólidas como se propuso originalmente. Estos tienen que entrar en algún detalle porque los argumentos tienen que ver con cómo se analizan y presentan los datos de los ensayos clínicos., En primer lugar, cuando se examinó el riesgo real de EC a 10 años en los ensayos de prevención primaria, solo uno (TPT) cayó en el grupo de «riesgo moderado» (10-20% durante 10 años); los demás fueron todos menores del 10%. El TPT mostró una reducción del 32% de los Im no mortales con aspirina y una reducción menor de todos los Im (29%)., En los pacientes de alto riesgo, la aspirina reduce las posibilidades de cualquier evento vascular grave en aproximadamente un 25% y también reduce el riesgo de accidentes cerebrovasculares y mortalidad, un cuadro muy diferente de los estudios de prevención primaria, que, según argumentaron los revisores de la FDA, hace que sea difícil extrapolar de un grupo de riesgo a otro. La mayoría de los pacientes hipertensos están en los grupos de riesgo moderado o alto, especialmente si son mayores de 60 años.,

un análisis presentado por la colaboración de los Trialistas antitrombóticos agrupó los datos de los cinco ensayos de prevención primaria y agrupó a los participantes individuales en tres grupos de riesgo: bajo (<10% de riesgo de EC durante 10 años), moderado (10% -19%) y alto (>20% de riesgo). Como era de esperar, la gran mayoría pertenecía al grupo de bajo riesgo., Para el grupo de riesgo moderado, la reducción del IM fue similar a los resultados generales (una reducción del 35%), pero el aumento en el número de accidentes cerebrovasculares (33%) fue mucho mayor que para toda la muestra (una disminución del 9% en el grupo de bajo riesgo).

un problema fue que con la excepción del TPT, donde hubo una reducción marginal en todos los MIs (p <0.,04), ninguno de los otros ensayos de prevención primaria alcanzó su objetivo principal, que en cada caso era reducir la mortalidad cardiovascular o una combinación de variables cardiovasculares mortales y no mortales (im e ictus, mortales y no mortales). Incluso en el PS, que se interrumpió prematuramente debido a una dramática reducción del 44% en el MIs, no hubo ninguna sugerencia de ningún efecto sobre la mortalidad, que fue el punto final primario indicado. El PPP también se terminó temprano, con la declaración de que «la aspirina redujo la frecuencia de todos los puntos finales.,»Sin embargo, no se alcanzó el objetivo principal (eventos cardiovasculares mayores mortales y no mortales) (aunque el riesgo relativo fue de 0,71, el intervalo de confianza fue de 0,48 – 1,04, lo que indica una falta de significación). Del mismo modo, aunque los Im se redujeron (el riesgo relativo fue de 0,69), el efecto no fue significativo. Lo que fue significativo fue «eventos o enfermedades cardiovasculares totales», que incluyeron ítems como angina y ataques isquémicos transitorios. Reclamar resultados positivos cuando el punto final primario no se cumple puede parecer razonable, pero también puede conducir a problemas., Como se indica en un libro de texto líder sobre ensayos clínicos, «excluir a los participantes aleatorios o los resultados observados o las variables de respuesta puede conducir a resultados sesgados de magnitud o dirección desconocida.»Vienen a la mente varios ejemplos de hallazgos positivos inesperados que no formaban parte de los puntos finales hipotéticos originales, como la evaluación Prospectiva aleatorizada de supervivencia de amlodipino (PRAISE) y la evaluación de losartán en los ensayos del estudio de ancianos (ELITE), que llevaron a ensayos más grandes que tuvieron resultados negativos ELITE ELITE II y PRAISE-2., Curiosamente, aunque los hallazgos de PRAISE-2 (un estudio de los efectos de amlodipino sobre la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca) se presentaron en la reunión del American College of Cardiology en 2000, los resultados finales aún no se han publicado.

otro problema se refería al tipo de IM que se prevenía con aspirina. Como se había subrayado en los otros análisis, el análisis de la FDA mostró que hubo una reducción consistente del IM no mortal, pero ningún efecto en el IM mortal; sin embargo, el número relativo de Im mortales fue relativamente pequeño (16% del total)., La afirmación en la publicación HOT de que la aspirina redujo los eventos cardiovasculares generales en un 15% y todos los IM en un 36% es en realidad engañosa porque estos análisis excluyeron los Im silenciosos. De hecho, los HOT trialists habían recopilado datos sobre MIs silenciosos, que se diagnosticaron comparando electrocardiogramas (ECG) tomados al principio y al final del estudio. Su justificación para excluir los Im silenciosos del análisis final fue » hacer los resultados comparables con los de otros estudios de intervención y dado que no se pudo obtener el 14% de los ECG, los infartos de miocardio silenciosos se analizaron por separado.,»Como se muestra en una de las tablas de la publicación original, cuando los Im silenciosos se incluyeron en la categoría de «todos los infartos de miocardio», ya no hubo ningún efecto significativo de la aspirina. Los números de MIs silenciosos en HOT no fueron triviales: 39% del número total, y en realidad hubo un número mayor de ellos en el grupo de aspirina que en el grupo de placebo (75 vs.57)., Debido a que no tenemos forma de saber si nuestros pacientes van a tener un fatal y nonsilent MI en vez de algún otro evento cardiovascular, las ventajas de tomar aspirina para pacientes que no han declarado el tipo de evento que se va a experimentar son marginales en el mejor.

la decisión de recomendar que un paciente asintomático tome un medicamento por el resto de su vida que tiene una probabilidad muy pequeña de prevenir un evento adverso y una probabilidad aún menor de que pueda causar otro tipo de evento adverso no se debe tomar a la ligera. Ni los pacientes ni los médicos están acostumbrados a evaluar el riesgo en términos cuantitativos, pero es algo en lo que vamos a tener que mejorar., A medida que la práctica de la medicina evoluciona hacia la prevención de enfermedades en lugar de tratar catástrofes agudas, el proceso de decisión se convierte en uno de tonos de gris en lugar de blanco y negro. Esto requiere una mejor comunicación del riesgo a nuestros pacientes, para quienes puede no ser intuitivamente obvio que un riesgo a 10 años de un ataque cardíaco del 15% se considere moderado, mientras que un riesgo del 25% se considere alto. Si nuestro consejo debe ser seguido, tendrá que ser una decisión compartida tomada tanto por el paciente como por el médico.