Las vidas sociales secretas de los virus

el genetista Rotem Sorek pudo ver que sus bacterias estaban enfermas — hasta ahora, todo bien. Los había infectado deliberadamente con un virus para probar si cada microbio enfermo seguía solo o se comunicaba con sus aliados para combatir el ataque.,

pero cuando él y su equipo en el Instituto Weizmann de Ciencias en Rehovot, Israel, miraron el contenido de sus frascos, vieron algo completamente inesperado: las bacterias estaban en silencio, y eran los virus los que estaban parloteando, pasando notas entre sí en un lenguaje molecular que solo ellos podían entender. Estaban decidiendo juntos cuándo permanecer bajo en la célula huésped y cuándo replicarse y estallar, en busca de nuevas víctimas.

fue un descubrimiento accidental que cambiaría fundamentalmente la comprensión de los científicos sobre cómo se comportan los virus.,

Los virus que infectan a las bacterias – criaturas similares a piruletas puntiagudas conocidas como bacteriófagos (o fagos) — tienen mecanismos de vigilancia que les brindan información sobre si deben permanecer inactivos o atacar, dependiendo de la disponibilidad de nuevas víctimas. Pero los investigadores pensaron durante mucho tiempo que estos procesos eran pasivos; los fagos parecían simplemente sentarse y escuchar, esperando que las señales de socorro bacterianas alcanzaran el punto álgido antes de tomar medidas.

Sorek y sus colegas habían encontrado fagos discutiendo activamente sus decisiones., Se dieron cuenta de que como un fago infecta a una célula, libera una pequeña proteína — un péptido de solo seis aminoácidos de largo — que sirve como un mensaje a sus hermanos: «he tomado una víctima». A medida que los fagos infectan más células, el mensaje se hace más fuerte, señalando que los huéspedes no infectados se están volviendo escasos. Los fagos luego ponen fin a la lisis — el proceso de replicación y ruptura de sus huéspedes — en lugar de permanecer ocultos en un estado lento llamado lisogenia1.

los virus, resulta, no dependían de señales bacterianas para tomar sus decisiones. Controlaban su propio destino., «Este hallazgo fue un concepto grande, importante y revolucionario en virología», dice Wei Cheng, microbiólogo estructural de la Universidad de Sichuan en Chengdu, China.

Sorek nombró a este péptido viral ‘arbitrium’, después de la palabra latina para Decisión. Parecía funcionar muy parecido al sistema de comunicación utilizado por las bacterias — detección de quórum — para compartir información sobre la densidad celular y ajustar la población en consecuencia. Sin embargo, era la primera vez que alguien demostraba mensajes moleculares de este tipo en virus., Y encajaba en una imagen emergente de virus como agentes sociales mucho más sofisticados de lo que los científicos les habían dado crédito.

los virólogos han estudiado durante mucho tiempo a sus sujetos de forma aislada, apuntando a las células con una sola partícula viral. Pero cada vez es más claro que muchos virus cooperan, se unen para co-infectar a los huéspedes y descomponer las defensas inmunitarias antivirales.

la implicación es que los investigadores podrían haber estado haciendo sus experimentos todo mal., «Ha sacudido uno de los pilares de la virología», dice Sam Díaz-Muñoz, biólogo evolutivo de la Universidad de California, Davis.

aprender el lenguaje detrás de estas interacciones virales podría informar el diseño de nuevos tratamientos para el cáncer y las superinfecciones desagradables. Las predilecciones sociales de los virus incluso ayudan a explicar cómo evaden el sistema inmune bacteriano conocido como CRISPR. «Conceptualmente, es realmente poderoso», dice Díaz-Muñoz.,

Estudios Sociales

Los científicos espiaron por primera vez los virus que se mezclaban en la década de 1940, cuando experimentos separados por el biofísico Max Delbrück y el bacteriólogo Alfred Hershey mostraron que dos partículas virales podían invadir simultáneamente la misma célula e intercambiar genes. Pero según Dale Kaiser, genetista molecular de la Universidad de Stanford en California y protegido de Delbrück, estas primeras observaciones solo fueron realmente interesantes para los científicos como método experimental: permitieron a los investigadores crear un cruce entre dos cepas virales. Se pasó por alto la relevancia para la biología básica.,

no fue hasta 1999 que nadie se dio cuenta de lo que la cooperación logró para los propios virus. Ese año, los biólogos evolutivos Paul Turner, ahora en la Universidad de Yale en New Haven, Connecticut, y Lin Chao, ahora en la Universidad de California, San Diego, mostraron que los fagos juegan su propia versión del juego de estrategia del dilema del prisionero, trabajando en asociación bajo ciertas circunstancias y actuando en sus propios intereses en otros2.,

siguieron otros ejemplos de interacciones virales beneficiosas, incluidas las que involucraron a los patógenos responsables de enfermedades como la hepatitis, la poliomielitis, el sarampión y la influenza. A menudo tuvieron lugar entre diferentes cepas virales que tenían un interés compartido en aumentar sus propias posibilidades reproductivas., Pero la base molecular de esos rasgos cooperativos — el método de comunicación — había permanecido en gran medida esquiva. Y como señala Rafael Sanjuán, genetista evolutivo de la Universidad de Valencia en España: «el’ cómo ‘ es realmente importante aquí.»

Es por eso que el arbitrium discovery fue un gran paso adelante para el campo.,

casi inmediatamente después de que Sorek describiera por primera vez el fenómeno, en 2017, cuatro grupos independientes — incluido el de Cheng y uno liderado por el biólogo estructural Alberto Marina del Instituto Biomédico de Valencia en España — se pusieron a trabajar tratando de revelar la base molecular por la que los fagos fabrican, detectan y actúan los péptidos arbitrium.

esos detalles técnicos, reportados en cinco papers3-7 en los últimos nueve meses, ayudaron a explicar exactamente cómo los péptidos cortos que Sorek descubrió influyen en la toma de decisiones virales., Para Marina, sin embargo, esto es solo el comienzo de la historia: sospecha que el sistema de comunicación probablemente cumple muchas más funciones.

la sospecha de Marina se basa en un hallazgo en uno de esos papers6. Trabajando con José Penadés, microbiólogo de la Universidad de Glasgow, Reino Unido, Marina demostró que el receptor de arbitrium en el fago puede interactuar no solo con los genes de la bacteria que ayudan al virus a reproducirse, sino también con otros tramos de ADN no relacionados. Eso significa que su actividad podría no limitarse a la decisión de quedarse o irse del virus., Los investigadores ahora están explorando si el lenguaje peptídico del fago altera la actividad de los genes clave en su víctima también. «Si es cierto», dice Marina, » esto haría que la imagen fuera mucho más grande y emocionante.»

expandiendo su propio descubrimiento inicial, Sorek ha encontrado péptidos arbitrium apareciendo por todas partes. Su equipo ha encontrado al menos 15 tipos diferentes de fagos, todos los cuales pueden infectar microbios del suelo y usar algún tipo de péptido corto para comunicarse 8. Notablemente, dice Sorek, «cada fago parece hablar en un idioma diferente y solo entiende el suyo propio»., El chit-chat viral parece haber evolucionado para permitir la comunicación solo entre parientes cercanos.

los fagos pueden hablar solo con su propia especie, pero también pueden escuchar en otros idiomas. La bióloga Molecular Bonnie Bassler y su estudiante de posgrado Justin Silpe han descubierto que los virus pueden usar químicos que detectan quórum liberados por las bacterias para determinar cuándo es mejor comenzar a multiplicarse y asesinar9. «Los fagos están escuchando a escondidas y están secuestrando la información del host para sus propios fines, en este caso, para matar al host», explica Bassler.,

Este Espionaje molecular ocurre naturalmente en los fagos que infectan a la bacteria responsable del cólera, Vibrio cholerae. Pero en su laboratorio en la Universidad de Princeton en Nueva Jersey, Bassler y Silpe han diseñado fagos ‘espías’ que pueden detectar señales únicas de otros microbios, incluidos Escherichia coli y Salmonella typhimurium, y eliminarlos. Los virus en efecto se convirtieron en asesinos programables que se podían hacer para matar cualquier bacteria-a voluntad y bajo demanda.

para un bien mayor

alguna cooperación viral parece rozar el altruismo., Dos grupos independientes informaron el año pasado que algunos fagos actúan desinteresadamente para superar las contramedidas virales de Pseudomonas bacteria10, 11.

los equipos, uno dirigido por el biólogo Fago Joe Bondy — Denomy en la Universidad de California, San Francisco, el otro por el experto en CRISPR Edze Westra y la viróloga Stineke van Houte en la Universidad de Exeter, Reino Unido, observaron cómo los virus bombardeaban bacterias con proteínas especializadas diseñadas para descomponer las defensas inmunitarias basadas en CRISPR de las células. La primera ola de Virus atacó a las células, matándose a sí mismas, pero también debilitando a las bacterias., El bombardeo inicial allanó el camino para que otros conquistaran al enemigo microbiano. «Esos fagos tenían que estar allí, y morir, y producir anti-CRISPRs antes de que otro fago pudiera llegar y tener éxito», dice Bondy-Denomy.

en el trabajo de seguimiento, Westra y su postdoc Anne Chevallereau demostraron cómo los fagos que carecen de estas proteínas anti-CRISPR pueden explotar las ofertas cooperativas de otros que do12. Para Westra, eso muestra las consecuencias potencialmente de largo alcance de los comportamientos altruistas entre los virus. «Hay muchas propiedades emergentes a nivel de la población», dice., «Es muy importante tener en cuenta la ecología de estos fagos.»

estos ejemplos de comunicación y cooperación en fagos son probablemente solo la punta de la lanza social, dice Lanying Zeng, biofísico de Texas a&Centro de tecnología de fagos de la Universidad M en College Station. «Esta es toda una zona inexplorada.»Y lo mismo ocurre con los virus que infectan otros tipos de células, incluidas las células animales y humanas, que emplean algunos trucos sociales propios.,

Tome el virus de la estomatitis vesicular (VSV), que infecta principalmente a los animales de granja, pero también puede causar una enfermedad similar a la gripe en los seres humanos. Las partículas de este patógeno viral suprimen la inmunidad del huésped a un costo personal pero en beneficio del grupo, como han demostrado Sanjuán y sus colegas 13. Nadie está seguro todavía de cómo está sucediendo esta evasión cooperativa, pero el trabajo destaca lo crucial que puede ser el altruismo para el éxito de VSV. Eso podría ayudar a los científicos a combatir el virus en los animales de granja y optimizarlo para su uso en vacunas y terapias.,

otros casos de acción colectiva están muy extendidos entre los virus causantes de enfermedades. En el caso del poliovirus, por ejemplo, múltiples cepas virales genéticamente distintas pueden agruparse para intercambiar productos genéticos y aumentar su potencial de destrucción de células humanas14. Y dos cepas de influenza — una que sobresale en la entrada celular y la otra en la salida celular-crecen mejor cuando se mantienen juntas en cultivos celulares que cuando se mantienen separadas15.

pero en un entorno del mundo real, en hisopos nasales de personas con influenza, las dos cepas virales no parecían coexistir16., Jesse Bloom del Fred Hutchinson Cancer Research Center en Seattle, Washington, quien dirigió la investigación, piensa que tiene que ver con algunas peculiaridades de la vida del virus de la gripe: el tamaño de su población cambia tan salvajemente que las partículas cooperativas tienen una pequeña probabilidad de permanecer juntas. Para los virus que no sufren ese tipo de cuellos de botella de transmisión, «es más probable que la cooperación se mantenga en entornos del mundo real», dice.

eso es exactamente lo que la microscopista Nihal Altan-Bonnet encontró cuando estudió la transmisión de rotavirus entre crías de ratón., Las partículas de Rotavirus pueden viajar juntas entre las células en vesículas como burbujas, compartiendo recursos y escondiéndose del sistema inmunológico del huésped. Y, Altan-Bonnet y sus colegas han demostrado, las partículas se vuelven más infecciosas para los ratones cuando están dentro de estos grupos cooperativos que cuando van solos 17.

Se sabe que muchos otros virus patógenos, incluidos los responsables del Zika, la hepatitis, la varicela, el norovirus y el resfriado común, también se transmiten a través de estas vesículas.,

«Estos virus son muy astutos», dice Altan-Bonnet, quien dirige el laboratorio de Dinámica de patógenos huésped en el Instituto Nacional del corazón, los pulmones y la sangre de los Estados Unidos en Bethesda, Maryland. «Y tenemos que pensar en estrategias que interrumpan esta cooperatividad y agrupación de Virus.»

Es decir, a menos que el poder destructivo de los virus pueda ser utilizado para el bien., Varios grupos están probando fagos como tratamiento para infecciones bacterianas, y saber más sobre cómo conversan entre sí podría ayudar a refinar tales terapias, que tienen una larga historia en la medicina, pero solo están empezando a ser manipuladas para obtener beneficios terapéuticos.

Engage the Fage

el mes pasado, por ejemplo, los investigadores describieron el primer uso clínico exitoso de fagos modificados genéticamente para abordar una infección bacteriana resistente a los medicamentos18. Para infecciones como esta, por supuesto, la solución ideal es utilizar el virus para aniquilar las bacterias por completo., Pero para las condiciones que están marcadas por un desequilibrio microbiano, como el acné, algunos tipos de cáncer y la enfermedad inflamatoria intestinal, podría ser mejor desplegar un fago que pueda ayudar a restaurar el equilibrio sin un ataque total.

y para esas aplicaciones más sutiles, saber exactamente cómo se comunican los virus «podría ser realmente útil para ayudarnos a diseñar fagos que podrían usarse para tratar enfermedades», dice Karen Maxwell, bióloga de fagos en la Universidad de Toronto en Canadá. Por lo tanto, aprovechar el sistema de arbitraje podría conducir a tratamientos más manejables, o incluso reversibles.,

aprender a hablar el virus también podría proporcionar un tipo diferente de beneficio terapéutico. «Esto podría ser una adición al kit de herramientas de biología sintética para ayudar a afinar la expresión génica bacteriana de ingeniería», dice Christopher Alteri, microbiólogo de la Universidad de Michigan en Dearborn.

Sorek, por ejemplo, ha sacado los péptidos arbitrium de su hábitat natural en el fago y los ha conectado a otros organismos, donde actúan como interruptores de atenuación que marcan o amortiguan la actividad génica., En un trabajo inédito, él y su estudiante de posgrado Zohar Erez insertaron la maquinaria de arbitrium en la bacteria Bacillus subtilis, permitiéndoles manipular varios de sus genes a voluntad. Los microbios diseñados podrían utilizarse algún día, por ejemplo, para administrar medicamentos en dosis precisas o en lugares específicos.,

además, señala Sorek, si los sistemas similares a arbitrium resultan conservados en virus humanos, patógenos como el VIH y el virus del herpes simple que, como los fagos, pasan partes de sus vidas escondiéndose en las células, entonces cualquier molécula de comunicación que provoque la latencia viral «se convierte inmediatamente en una droga».

Cada proyecto científico que persiste recibe una ‘ología’, y el estudio de los virus sociables no es diferente., Hace dos años, Díaz-Muñoz, Sanjuán y el biólogo evolutivo Stu West de la Universidad de Oxford, Reino Unido, acuñaron un nuevo término — sociovirología — para dar un marco a su línea de investigación. La Sociedad Americana de Microbiología organizará el primer taller dedicado al tema en su reunión anual de este mes en San Francisco. «Es una idea cuyo momento ha llegado», dice Díaz-Muñoz.,

en sociovirología, ve muchos paralelismos con la aceptación gradual de comportamientos grupales similares entre las bacterias en años anteriores: no fue hasta que los investigadores identificaron los productos químicos involucrados en la detección de quórum y pusieron un nombre al proceso que la mayoría de los microbiólogos prestaron atención al fenómeno.

«no está en la conciencia», dice Díaz-Muñoz. Pero como con todas las cosas sociales y virales, el mensaje se está extendiendo.