resumen
la infección por el virus de Epstein–Barr es más comúnmente asintomática en el entorno agudo, donde el resultado final de la infección es la adopción de un fenotipo de latencia viral. El virus puede reactivarse más adelante en la vida, lo que lleva a la proliferación anormal de las células B, T o NK infectadas., Presentamos a una mujer de 71 años con artritis reumatoide seronegativa que presentó esplenomegalia masiva, pancitopenia y positivización de anticuerpos contra ácido desoxirribonucleico de doble cadena (dsDNA) después del inicio del factor de necrosis antitumoral (TNF) golimumab. El diagnóstico de trastorno linfoproliferativo asociado al VEB (DPL) se demostró por la elevación de la carga viral plasmática del VEB. La retirada del anti-TNF y el tratamiento con el anticuerpo anti-CD20 rituximab fueron capaces de revertir las anomalías clínicas., Las DPL asociadas al VEB se describen después del inicio de otros agentes anti-TNF, como infliximab, pero no se han encontrado informes de DPL asociada al VEB con golimumab en la literatura. Los mecanismos para esta ocurrencia no están claros, pero se sabe que implican la expresión de un panel de proteínas virales específicas para los fenotipos de latencia viral.
1. Introducción
El virus de Epstein–Barr (VEB) es un herpesvirus gamma que prevalece en más del 90% de la población. La infección primaria es más comúnmente asintomática, y puede manifestarse más tarde en la edad adulta ., Aunque las células B son el principal objetivo del VEB debido a su tropismo para las células CD21+, el virus también puede infectar las células T, Las células NK y, con menos frecuencia, las células epiteliales. El virus puede permanecer latente en estas células y puede reactivarse más tarde en la edad adulta a través de mecanismos que no se conocen bien. Este artículo reporta la ocurrencia de reactivación del VEB que se presenta como un trastorno linfoproliferativo biclonal (TLP) en un paciente con artritis reumatoide, desencadenada al iniciar el tratamiento con el factor de necrosis antitumoral (TNF) golimumab.
2., Presentación del caso
una mujer de 71 años se presentó en nuestro servicio de urgencias por dolor abdominal izquierdo, fatiga, anorexia, saciedad temprana y fiebre baja durante dos semanas. Ella llevó el diagnóstico de artritis reumatoide seronegativa (AR) basado en la presencia de artritis inflamatoria con anticuerpos anticitrulinados péptidos negativos (ACPA) y factores reumatoides negativos (FR). Sus síntomas inflamatorios se controlaron inicialmente con etanercept, pero el medicamento se cambió a tofacitinib un año antes de la presentación debido a la tos crónica., Sin embargo, tofacitinib desencadenó episodios de presión arterial elevada, mareos y dolores de cabeza, por lo que el golimumab se inició en su lugar tres meses antes. Durante el tratamiento con golimumab, sus síntomas relacionados con la artritis fueron controlados. Sus otros medicamentos incluyeron tartrato de metoprolol, amlodipino, irbesartan, levotiroxina y paracetamol para las Artralgias. Recientemente había regresado de Sudáfrica, donde sólo visitó zonas urbanas. Su historia familiar fue notable para una hermana con enfermedad inflamatoria intestinal y trombocitemia esencial., A diferencia de su hermana, la paciente nunca presentó síntomas consistentes con enfermedad inflamatoria intestinal o psoriasis.
en la presentación, sus signos vitales estaban dentro del límite normal, y el examen reveló edema de extremidades inferiores y un bazo palpable. Las pruebas de laboratorio fueron notables para una hemoglobina de 8,0 g / dL con un volumen corpuscular medio normal y un porcentaje aumentado de reticulocitos al 5,27% con una prueba de antiglobulina directa negativa. El recuento plaquetario fue de 4,4 × 1010/L, y el recuento de glóbulos blancos fue de 6,49 × 109 / L con un 27% de linfocitos atípicos., Estos parámetros eran normales antes de iniciar el tratamiento con golimumab. La química sérica fue normal excepto para una elevación leve de la fosfatasa alcalina de 178 UI/L (Rango de referencia 45-117 UI/L) y una lactato deshidrogenasa de 641 UI/L (Rango de referencia: 84-246 UI/L). Los estudios de hierro revelaron que el hierro, la transferrina y la ferritina normales y la haptoglobina eran indetectables. Su proteína C reactiva se elevó a 99,1 mg / L. El anticuerpo anti-ácido desoxirribonucleico de doble cadena (ADN) determinado por el ensayo de inmunofluorescencia indirecta de Crithidia luciliae fue positivo a 1 : 20. Otros anticuerpos antinucleares fueron negativos., El paciente fue ingresado en la sala médica. Una tomografía computarizada (TC) abdominal demostró la presencia de esplenomegalia masiva (Figura 1), con hipoattenuación focal y captación normal en la tomografía por emisión de positrones (PET). Los niveles de C3 fueron de 70 mg / L, y los niveles de C4 estuvieron dentro de los límites normales. El frotis de sangre periférica reveló la presencia de células Downey tipo II (Figura 2), y un ensayo de liberación de interferón-γ fue negativo. Una biopsia de médula ósea reveló una médula ósea hipercelular para la edad con hematopoyesis de trilinaje, hiperplasia eritroide y fibrosis de reticulina leve., La citometría de flujo de la sangre mostró que la linfocitosis estaba compuesta principalmente por linfocitos T CD4 + sin aberrancia y 10% de células B. La presencia de linfocitos reactivos motivó la realización de pruebas para detectar infecciones virales. La inmunoglobulina (Ig) G del antígeno de la cápside viral (VCA) del VEB fue de 207 UI/mL, y la IgG del antígeno nuclear (EBNA) determinado por el VEB fue de 71,1 UI/mL, con IgM del VCA del VEB negativo y IgG del CMV positivo con IgM del CMV negativo. Una PCR cuantitativa del ADN del VEB en células mononucleares de sangre periférica fue positiva a 1.703 copias / mL. No se realizó carga viral previa al VEB antes de la presentación., A la paciente se le transfundió una unidad de glóbulos rojos, se interrumpió el tratamiento con golimumab y se le dio de alta en casa.
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seis semanas más tarde, se presentó en la oficina con una mejoría parcial en sus síntomas iniciales y disminución en el tamaño del bazo., La citometría de flujo repetida reveló que las células B se duplicaron al 20-25% (Figura 3 (a)), biclonal para el gen IGK (Figura 3(b)) en estudios de reordenamiento del gen del receptor de células B (BCR). El diagnóstico mostró trastorno linfoproliferativo de células B (DPL) asociado al VEB iatrogénico y se inició rituximab. Después de dos meses de tratamiento, los recuentos de Células Sanguíneas se normalizaron y el bazo se volvió no palpable. En los seguimientos posteriores, la citometría de flujo de sangre periférica no mostró población clonal de células B y la carga viral del VEB permaneció negativa. El anti-adnd persistió positivo con una dilución de 1 : 80.,
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3., Discusión
el paciente desarrolló una DPL asociada a inmunodeficiencia (IDA) desencadenada por la reactivación del VEB tras el inicio del golimumab con factor de necrosis antitumoral (TNF). La DBP es un término general que abarca desde proliferaciones linfoides reactivas a monoclonales con comportamiento maligno, y esto refleja la etapa del ciclo de replicación del VEB ., Aunque los eventos precisos que conducen a la expresión de los fenotipos de latencia viral no están bien definidos, estos se identifican en base a la expresión de antígenos nucleares múltiples (EBNA) y proteínas de membrana latente (LMP), proteínas que ayudan al virus a evadir la vigilancia inmune. La combinación de diferentes isoformas de cada una de estas proteínas y transcripciones permite la distinción de al menos tres patrones de latencia bien definidos con expresiones clínicas específicas ., La presentación de la DLP del paciente fue consistente con la expresión de un fenotipo de latencia III, que está asociado con IDA-DLP, y es el resultado más inmunogénico de la expresión de todas las transcripciones y proteínas de latencia del VEB . La expresión restringida de RNAs pequeños codificados por EBV (Eber) o EBNA1 corresponde a la latencia del patrón I, y ocurre en las celdas B de memoria. La expresión seleccionada de EBNA1, LMP1, LMP2A y LMP2B, EBERs y las transcripciones BamHI a hacia la derecha (BARTs) definen la latencia del patrón II. Este patrón se observa en las células B del centro germinal. El patrón de latencia III ocurre en células B naïve .,
el fenotipo de latencia I exclusivo se presenta en hiperplasia linfoide reactiva subclínica, linfoma de Burkitt, linfoma plasmablástico y linfoma de derrame primario. La coinfección del VEB en patrón de latencia I con el herpesvirus humano tipo 8 y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede conducir al desarrollo de una TLP monoclonal. El patrón de latencia II se presenta en individuos inmunocompetentes que presentan linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB, linfomas de células T/NK y linfoma folicular de células T., Este tipo de latencia también ocurre durante la hidro-vacciniforme y la alergia severa por picadura de mosquito, ambas LPD policlonales localizadas en la piel y con potencial de diseminación como LPD restringida a Clones . La latencia III se presenta en el caso del linfoma difuso de células B grandes asociado al VEB, los trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante, las DPL relacionadas con la inmunodeficiencia y las DPL iatrogénicas., La expresión del fenotipo latencia III se asocia con la inhibición simultánea de la apoptosis y la progresión del ciclo celular a la fase M, con el resultado de la detención del crecimiento y la consecuente inmortalización de los linfocitos infectados .
la reactivación del VEB puede estar relacionada con el uso de bloqueadores del TNF , siendo infliximab el agente culpable más común en la clase ., Sin embargo, las pruebas que vinculan el uso de agentes del TNF como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de DPL no son concluyentes, ya que algunas cohortes demuestran un mayor riesgo de desarrollo de linfomas, pero otras demuestran una asociación no significativa ., Esta discrepancia podría explicarse por el grado de actividad de la enfermedad de la AR, incluyendo la historia de enfermedad previamente no controlada antes de iniciar el bloqueador del TNF, ya que la AR se asocia de forma independiente con el desarrollo de DPL, incluyendo linfomas, y el riesgo parece no revertirse completamente después del uso de cualquiera de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (fames) . De hecho, estos pacientes tienen un riesgo más alto de desarrollar linfoma incluso cuando están en tratamiento ., La enfermedad de nuestra paciente presentó una baja actividad basada en sus síntomas relacionados con la AR en el momento del inicio del golimumab, y la decisión de iniciar el agente biológico fue impulsada por el hecho de que en el pasado tuvo una respuesta pobre a otras Dmrd, incluido el metotrexato (MTX). En cuanto a los casos que ocurren en asociación con la reactivación del VEB, este parece ser un evento raro y por lo tanto la asociación es más difícil de determinar., Este es el primer reporte de un caso de DPL asociado al VEB después de iniciar el tratamiento con golimumab en un paciente que previamente estuvo expuesto en dos momentos separados a un inhibidor de la cinasa Janus y a etanercept y que tuvo reversión clínica después de su retirada. La regresión de la DPL después de la retirada de la terapia también ha sido descrita para casos de linfomas por VEB asociados a AR en pacientes con MTX, siendo la presencia de VEB en el tumor un predictor de la ocurrencia de este fenómeno., Es poco probable que tofacitinib haya desempeñado un papel en este caso, ya que no se ha demostrado que el agente altere la carga viral del VEB o del CMV . Cabe señalar que hasta la fecha no se han realizado estudios que evalúen el efecto de tofacitinib sobre la carga viral del VEB en pacientes con AR y que los datos disponibles proceden de pacientes con psoriasis, enfermedad que no tiene asociación intrínseca con el desarrollo de linfomas., Un posible factor contribuyente a esta presentación clínica fue la historia de uso prolongado de etanercept por parte del paciente, que se interrumpió meses antes de iniciar el tratamiento con golimumab, ya que los efectos secundarios a largo plazo del uso de estos fármacos no son predecibles .
para el diagnóstico, la carga de VEB en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) puede ayudar a determinar cuándo la DLP es impulsada por la reactivación del VEB., Mientras que una carga viral del VEB por encima de 500 copias por 500 ng determina una asociación de reactivación del VEB con la DPL , los pacientes con AR tienden a tener cargas virales alrededor de 10 veces mayores que aquellos pacientes sin la enfermedad . El uso de la terapia anti-TNF por sí solo no se asocia con un aumento de la carga del VEB . Por lo tanto, la cinética de la carga viral del VEB tiene un mejor valor predictivo para el diagnóstico de SDL asociadas al VEB cuando se monitoriza la carga viral del VEB PBMC, es decir, en pacientes que son receptores de aloinjerto o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)., Los estudios de reordenamiento de los receptores de células B (BCR) son útiles en estos casos, ya que permiten la identificación de la naturaleza clonal del DPL, ya que la mayoría de los DPL relacionados con el VEB son células B en origen . A excepción de las proliferaciones linfoides reactivas, las DPL asociadas al VEB son más comúnmente monoclonales. Las DPL oligoclonales o policlonales son menos comunes.
la expresión de proteínas virales durante la reactivación del VEB puede resultar en la activación cruzada de células T O B AUTO-reactivas, un fenómeno denominado mimetismo antigénico., Por ejemplo, la proteína de latencia viral EBNA-1 puede conducir a la formación de anticuerpos que son capaces de unirse a dsDNA . Los anticuerpos antinucleares de alto título (ANA) también se asocian a la presencia de IgM o IgG frente al VEB VCA, aunque nuestro paciente tenía ANA indetectable., Se desconoce si estos anticuerpos tienen la misma importancia inmunológica y clínica que en el lupus eritematoso sistémico (les), y esto apoya la teoría de que los anticuerpos dsDNA pertenecen a un continuo donde los anticuerpos dsDNA de baja avidez pueden desarrollarse espontáneamente y pueden encontrarse en algunos individuos sanos, mientras que los anticuerpos de mayor avidez son más específicos para pacientes con expresión clínica de les . Se ha demostrado la aparición de anti-dsDNA durante el tratamiento con anti-TNF .
El tratamiento de las DPL asociadas al VEB depende del estado inmunitario del paciente y de la patología tumoral., En general, en pacientes inmunodeprimidos y como se ejemplifica en este caso, la retirada del insulto inmunosupresor es el pilar del tratamiento; si esto falla, el rituximab es una posible adición al tratamiento de las DPL de células B en este contexto . La decisión de agregar quimioterapia depende del diagnóstico histológico inicial; la mayoría de los linfomas de células B de grado alto requieren regímenes combinados con la adición de rituximab ., Además, los pacientes que fallan en un ensayo terapéutico inicial con la retirada del fármaco y el uso de rituximab pueden requerir terapia antiviral además de quimioterapia, pero este enfoque todavía está bajo investigación . Las recomendaciones para los casos de DPB iatrogénicos asociados al VEB después del inicio de los medicamentos están menos definidas, pero la retirada del medicamento desencadenante por sí solo puede revertirlas. El trasplante de células madre hematopoyéticas, además de la inmunoquimioterapia, es un enfoque eficaz para el CAEBV o HLH con características malignas ., Los pacientes con infección concomitante por VIH requieren el uso de un tratamiento antirretroviral de gran actividad . Se están desarrollando terapias más específicas dirigidas a las células infectadas por el VEB, y estas estrategias incluyen el uso de terapia génica para mejorar la sensibilidad del VEB en fase latente a los agentes antivirales o para inducir la apoptosis de las células infectadas por el VEB, y la infusión de linfocitos T citotóxicos autólogos específicos contra las proteínas de latencia del VEB (CMD-003, baltaleucel-T) ., Otro abordaje prometedor es la inducción del ciclo lítico del VEB, que aumenta la sensibilidad a la medicación antiviral, lograda con el uso de quimioterapia .
4. Conclusión
este caso demuestra que la reactivación del VEB ocurre en aquellos pacientes con trastornos inmunológicos crónicos después del inicio de la terapia inmunomoduladora. A pesar de que se conocen partes de los eventos moleculares relacionados con la latencia del VEB, los mecanismos específicos a través de los cuales los agentes anti-TNF son capaces de desencadenar el desarrollo de DPL no se entienden completamente., Con base en la evidencia actual, el uso de la carga viral del VEB junto con el análisis de citometría de flujo son herramientas útiles para detectar a aquellos pacientes con enfermedades potencialmente curables.
se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente.
conflictos de intereses
los autores declaran no tener conflictos de intereses.