Introducción
la encefalitis por Herpes simple (HSE) es la causa más frecuente de encefalitis necrotizante esporádica en adultos. Sin embargo, su incidencia en la población general es baja, de 1 a 2,5 por 1 millón de habitantes al año1–3. Más del 90% de los casos de HSE son causados por el virus del herpes simple (VHS) tipo 1, y los casos restantes se deben al VHS tipo 21.,Sin tratamiento, la mortalidad alcanza el 70% y la mayoría de los sobrevivientes quedan con algún tipo de secuelas neurológicas4.
después de la introducción de la terapia con aciclovir intravenoso durante la década de 1980, el pronóstico del HSE mejoró significativamente y la mortalidad disminuyó a 6-11% 1. El uso de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el estudio del VHS en el líquido cefalorraquídeo (LCR) durante la década de 1990 mejoró aún más el pronóstico de la enfermedad al permitir un diagnóstico y tratamiento más tempranos. De hecho, la PCR se ha convertido en la técnica de referencia para el diagnóstico rápido de HSE5-7., A pesar de estos logros en la investigación de HSE, las secuelas neurológicas siguen siendo comunes, afectando de 44% a 62% de los sobreviventes8.
el objetivo de este estudio es describir las características del HSE y los factores que influyen en su desenlace en una serie consecutiva de pacientes adultos internados en un Hospital Universitario de atención terciaria en los últimos 15 años.
Material y métodos
Este es un estudio retrospectivo que incluye a todos los pacientes diagnosticados de EHE desde enero de 1992 hasta diciembre de 2006., Los 44 pacientes seleccionados inicialmente fueron diagnosticados con EHS según los criterios de la Clasificación Internacional de enfermedad (CIE-9). Después del alta, todos los pacientes diagnosticados de EHS en nuestra institución fueron seguidos por secuelas neurológicas durante un mínimo de 6 meses. Se realizó una revisión completa de la historia clínica de cada paciente, y se seleccionaron solo aquellos pacientes que presentaron un perfil clínico consistente para el HSE y una PCR positiva para el HSV en el LCR o hallazgos consistentes en neuroimagen cerebral., Los pacientes con perfil clínico consistente y PCR positiva para VHS fueron clasificados como HSE confirmado. Los pacientes en los que las pruebas de LCR no estaban disponibles y aquellos que eran PCR negativas para el VHS se consideraron con probable HSE. Se estableció un perfil clínico consistente cuando los pacientes mostraron signos o síntomas consistentes con disfunción del sistema nervioso central de inicio agudo o subagudo, y un nivel de conciencia alterado o fiebre. Se realizó PCR cualitativa para VHS, cuando estaba disponible., Se estableció una neuroimagen coherente del cerebro sobre la presencia de imágenes hipodensas en la tomografía computarizada (TC), o lesiones hiperintensas en los lóbulos temporales y/o región orbitobasal de los lóbulos frontales (unilateral o bilateralmente) en las secuencias T2 y FLAIR en la resonancia magnética (RM). El LCR se consideró anormal si contenía al menos uno de los siguientes: más de 4leucocitos/ml, más de 0,45 g/L de proteína o niveles de glucosa por debajo del 40% de los registrados en sangre., Un estudio electroencefalográfico (EEG) se definió como positivo si mostraba ondas focales lentas y/o espigas y/o espigas-ondas. Finalmente, 9 pacientes fueron excluidos porque no cumplían los criterios de inclusión.
se registraron datos demográficos, epidemiológicos y clínicos, así como las pruebas diagnósticas y el tratamiento. También se registraron enfermedades debilitantes, definidas como la existencia de diabetes mellitus, enfermedad maligna, terapia inmunosupresora, cirrosis hepática o insuficiencia renal crónica., El deterioro neurológico, medido con la escala de Rankin modificada (mRS), se evaluó al alta y a los 6 meses posteriores9. Para identificar los factores que influyen en el desenlace, los pacientes se dividieron en 2 grupos de acuerdo con los resultados de la mRS: buen desenlace (grados 2 2) y mal desenlace (grados 3 3, incluida la muerte).
métodos estadísticos
los datos se expresan como la media (rango) para las variables cuantitativas y como el valor absoluto o porcentaje para las variables cualitativas. Los análisis univariados se calcularon utilizando la U de Mann-Whitney o la prueba de la χ2, según el caso., Para el análisis de los factores pronósticos, se incluyeron covariables que mostraban una asociación estadística con el desenlace en el análisis univariado. Se utilizó un modelo de regresión logística de Cox para calcular los odds ratio de las variables independientes en relación al pronóstico; los valores de p 0 0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. El análisis estadístico se realizó con el programa SPSS, versión 12.0.,
resultados
se incluyeron treinta y cinco pacientes con manifestaciones clínicas compatibles con HSE: 24 PCR-positivas en LCR, definidas como HSE confirmado, y 11 con hallazgos de neuroimagen consistentes, definidas como HSE probable. La media de edad fue de 53,9±20,4 años. Ninguno de los pacientes había experimentado un episodio previo de HSE. La duración media de los síntomas atribuidos al HSE antes de la hospitalización fue de 4,9 (0-10) días. Las características demográficas y clínicas de los pacientes y las características citoquímicas del LCR obtenidas al ingreso se resumen en la tabla 1.,
el recuento de leucocitos en líquido cefalorraquídeo fue normal (⩽4 leucocitos / ml) en 8 (23%) pacientes, y las concentraciones de proteínas y glucosa en LCR fueron normales en 2 (5,7%) pacientes. Los componentes hematológicos y químicos rutinarios determinados al ingreso fueron poco informativos, con la excepción de hiponatremia (sodio
mmol/l) presente en 13 (37%) casos, e hipoalbuminemia (albúmina sérica/l) en 10 (28,5%) casos.
en el día del ingreso, se realizó TC cerebral en todos los pacientes, y PCR para VHS en LCR se realizó en 26. La PCR en LCR no estaba disponible para 9 pacientes., Entre el ingreso y el día 26, se realizaron EEG y RM cerebral en 32 y 27 pacientes, respectivamente. Se estableció un diagnóstico confirmado de HSE mediante resonancia magnética cerebral más PCR en 24 pacientes. En los 9 pacientes en los que no se disponía de PCR en LCR, el probable HSE se diagnosticó por TC en 1 caso y por RMN en 8. En los 2 pacientes en los que la PCR del LCR fue negativa para el VHS, el diagnóstico de probable HSE se realizó por RMN. Los rendimientos de todas estas pruebas en relación con el momento en que se realizaron se muestran en la Tabla 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., La demora media entre el ingreso hospitalario y el inicio del tratamiento con aciclovir fue de 13 horas. Veintitrés (65,7%) pacientes recibieron fármacos antiepilépticos, como tratamiento en 14 casos y como profilaxis en 9. Fenitoína a una dosis de 18 mg/kg/día fue el antiepiléptico utilizado en todos los pacientes. Once pacientes (31,4%) recibieron tratamiento para la hipertensión craneal, 10 con dexametasona y el resto con manitol. Nueve pacientes (25,7%) ingresaron en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y 7 de ellos requirieron intubación orotraqueal para ventilación mecánica., Tres pacientes fallecieron entre los días 4 y 18 de hospitalización por hernia cerebral (1 paciente), estado epiléptico (1 paciente) y hemorragia intracraneal (1 paciente), con una mortalidad del 8,6%. Los 32 pacientes sobrevivientes fueron tratados con aciclovir intravenoso durante una mediana de 14 (intervalo intercuartílico (RIC), 11,75–18,00) días.
en el momento del alta, el 37% de los pacientes tenían incapacidad moderada o grave según el mRS (grados 3-5) o habían fallecido (Grado 6). A los 6 meses, Este porcentaje había caído al 22% sin muertes adicionales., Los tipos de secuelas neurológicas se muestran en la Tabla 3.
discusión
Las características demográficas de los pacientes de la presente serie son similares a las reportadas en otros estudios, con una media de edad de alrededor de 54 años y un ligero predominio de males10. Al igual que en otras series, predominaron los síntomas temporal-frontales, con desorientación, cambios de comportamiento, afasia y convulsiones, reflejando el tropismo del VHS para este nivel anatómico4, 10,11. No se encontró un predominio estacional significativo de HSE, aunque más pacientes ingresaron en otoño., Algunos estudios previos han encontrado una mayor incidencia durante los meses de verano1, 4.
el rendimiento diagnóstico de la TC cerebral al ingreso es bajo en el HSE, con una sensibilidad de alrededor del 50%, como en nuestras series12. Aunque la TC cerebral posterior aumenta esta tasa de sensibilidad, la RMN del cerebro ha demostrado ser la prueba de neuroimagen de elección, con una sensibilidad del 90% al 100%. No recomendamos repetir la TC cerebral si la RMN está disponible6, 10, 13., Aunque la RMN cerebral puede ser normal en el 10% de los pacientes con HSE PCR positivo, las nuevas técnicas de difusión han reducido considerablemente este porcentaje y permiten la detección precoz de la lesión encefálica14,15. En los 24 pacientes con manifestaciones clínicas consistentes y LCR PCR positivo, la RMN mostró hallazgos patológicos, probablemente porque esta técnica se realizó más tarde que la TC cerebral. El EEG también podría ser útil para respaldar el diagnóstico precoz del HSE porque muestra una sensibilidad más alta que la TC cerebral (aunque su especificidad es menor)11., En nuestros pacientes, el EEG (realizado un promedio de 2 días después del ingreso) fue normal en solo el 16% de los casos, reforzando así la sospecha clínica y contribuyendo a la evaluación diagnóstica inicial,como también ocurrió en otros estudios11, 16.
el líquido cefalorraquídeo obtenido al ingreso mostró un recuento leucocitario normal en 8 de nuestros pacientes (23%). En 5 de ellos, la PCR del LCR para el VHS fue positiva, y en los otros 3 (1 de los cuales tuvo una prueba de PCR negativa), la RMN del cerebro fue consistente con el diagnóstico de HSE., La presencia de LCR normal en el HSE, como se encontró en 2 de nuestros pacientes, ha sido raramente reportada en la literatura17. Sin embargo, de ello se desprende que los hallazgos citológicos (e incluso biológicos) normales en LCR no descartan el diagnóstico de HSE, y se debe iniciar el tratamiento antiviral temprano si la sospecha clínica es alta. Por otro lado, aunque la presencia de una leve disminución de la concentración de glucosa en el LCR ha sido descrita ocasionalmente en la literatura, una marcada disminución debería hacernos considerar otras enfermedades18.,
como se mencionó anteriormente, la PCR en LCR para el VHS es el método diagnóstico de elección, con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 94%. Sin embargo, los resultados negativos de PCR deben interpretarse de acuerdo con la sospecha clínica18., Los resultados falsos negativos de la PCR pueden ocurrir cuando la prueba se realiza demasiado temprano o demasiado tarde (en las primeras 72 horas después del inicio de los síntomas, o después de 10 días desde el inicio de los síntomas), cuando el tratamiento antiviral se ha administrado por más de 7 días, debido a la presencia de inhibidores de la PCR (hemoglobina porfirina o heparina), o debido a la sensibilidad limitada de la tecnica5,19. Los resultados de PCR falsos positivos suelen deberse a la contaminación de la muestra20. Esta prueba fue negativa en 2 de nuestros pacientes., Dado que estos 2 pacientes mostraron síntomas clínicos claramente consistentes y características sugerentes de RM cerebral, se consideraron falsos negativos de la prueba. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que en los casos con alta sospecha clínica, TC cerebral inicial normal e incluso PCR negativa en el LCR para el VHS, el tratamiento con aciclovir debe mantenerse hasta que se confirmen los hallazgos de RM cerebral normal.
la tasa de mortalidad en la presente serie fue de 8,6%, similar a la registrada en la literatura desde la introducción del test de PCR1., El uso de la PCR ha permitido probablemente detectar un mayor número de formas menos graves y más tempranas, reduciendo así la mortalidad21. Sin embargo, los porcentajes de secuelas neurológicas siguen siendo altos, tanto al alta como a los 6 meses, con porcentajes del 31% y 22% respectivamente. Estos porcentajes son algo inferiores a los reportados en otros estudios, aunque los tipos de secuelas son similares4,8,10.
en nuestros pacientes, el pronóstico se asoció con la edad, los niveles de albúmina sérica al ingreso y el número de días con fiebre tras el inicio del tratamiento., Este último factor no solo se asocia con la evolución del HSE, sino que también puede reflejar la incidencia de infecciones nosocomiales en esta población. Los niveles de albúmina sérica reflejan el estado nutricional general de los pacientes, y se sabe que los niveles bajos son un factor de mal pronóstico En otras enfermedades; sin embargo, hasta donde sabemos, esta es la primera vez que este hallazgo se observa en el HSE., En estudios más amplios, los siguientes han demostrado ser factores independientes para un mal pronóstico: la edad, el nivel de conciencia al ingresar, el puntaje simplificado de Fisiología aguda (SAPS II), Los altos títulos de ADN viral en la PCR cuantitativa y la duración de los síntomas de la encefalitis hasta el inicio del tratamiento8,10,21. Entre todos estos factores pronósticos, el único que los médicos pueden influir es el establecimiento temprano del tratamiento antiviral., En nuestra serie, la mayoría de los pacientes comenzaron el tratamiento con aciclovir el primer día después del ingreso, y puede ser por esta razón que un retraso en el inicio del tratamiento antiviral no tuvo una influencia significativa en nuestros resultados.
en nuestra serie, el 65,7% de los pacientes recibieron tratamiento antiepiléptico y el 31% recibió tratamiento para el edema cerebral, la mayoría con dexametasona., Aunque el uso de corticoides en el HSE ha dado lugar a controversia y no se han realizado estudios prospectivos aleatorizados en esta línea, el tratamiento con corticoides se considera actualmente seguro y eficaz en estos pacientes22. Esta es también nuestra opinión, siempre que su uso se limite a los primeros días del tratamiento.
Una limitación del presente estudio es su diseño retrospectivo. Ciertos aspectos no pudieron ser analizados, como el nivel de conciencia medido por la escala de coma de Glasgow. Solo podemos establecer si el nivel de conciencia era normal o anormal., Debido a que la PCR para el VHS produjo resultados falsos negativos en algunos pacientes, se incluyó a los pacientes con RCP negativos solo si las características clínicas y de neuroimagen eran compatibles con el VHS. Con este diseño, pudimos estimar la frecuencia de resultados falsos negativos para el VHS en nuestro centro (sensibilidad, 92%; Tabla 2).
en conclusión, en un paciente con manifestaciones clínicas sugestivas de HSE, la TC cerebral normal e incluso los resultados normales del LCR no indican necesariamente que no se deba iniciar el tratamiento temprano con aciclovir., Debido al hecho de que el estado negativo del VHS en la PCR no es absolutamente confiable y un retraso en el tratamiento adecuado para el HSE puede tener consecuencias graves, cuando los datos clínicos son consistentes con el HSE y no se considera un diagnóstico alternativo, se recomienda la continuación del tratamiento con aciclovir hasta que se confirmen los resultados normales de la RMN cerebral. Por último, la detección de bajas concentraciones de glucosa en LCR obliga a considerar otras posibilidades diagnósticas.