추상
Epstein–Barr 바이러스 감염이 가장 일반적으로 증상에서 급성 설정의 최종 결과 감염의 채택 바이러스성 대기 시간을 표현형입니다. 이 바이러스는 나중에 감염된 B,T 또는 NK 세포의 비정상적인 증식으로 이어지는 삶에서 다시 활성화 될 수 있습니다., 이로써,우리는 보고서가 71 세 여성과 혈 청 부정 류마치스성 관절염을 함께 제시 대규모 비장,죄,그리고 positivization 의에 대한 항체를 double-stranded deoxyribonucleic acid(dsDNA)의 개시 후 이 anti-tumor necrosis factor(TNF)golimumab. Ebv 관련 림프 증식 성 장애(LPD)의 진단은 plasmatic EBV 바이러스 부하의 상승에 의해 입증되었다. 항-TNF 의 철수 및 항-CD20 항체 리툭시 맵을 사용한 치료는 임상 적 이상을 되돌릴 수 있었다., Ebv 관련 Lpd 는 infliximab 과 같은 다른 항-TNF 제제의 개시 후에 기술되지만,golimumab 관련 EBV LPD 에 대한보고는 문헌에서 발견되지 않는다. 위한 메커니즘이 발생하는 명확하지 않다,하지만 이들은 알려진을 포함하는 표현의 패널의 바이러스 단백질에 특정 바이러스성 대기 시간을 표현형이 있습니다.
1. 소개
Epstein–Barr 바이러스(EBV)는 인구의 90%이상에서 우세한 감마-헤르페스 바이러스입니다. 1 차 감염은 가장 일반적으로 무증상이며 나중에 성인기에 나타날 수 있습니다., B 세포가 CD21+세포에 대한 트로피즘으로 인해 EBV 의 주요 표적이긴하지만,바이러스는 또한 T 세포,NK 세포 및 덜 빈번하게 상피 세포를 감염시킬 수 있습니다. 바이러스에 남아 있을 수 있습에서 휴면 이러한 세포 및 활성화할 수 있습에서 나중에는 성인 메커니즘을 통해 제대로 이해된다. 이 기사는 항 종양 괴사 인자(TNF)golimumab 로 치료를 시작함으로써 유발 된 류마티스 관절염 환자에서 biclonal lymphoproliferative disorder(LPD)로 제시하는 EBV 재 활성화의 발생을보고합니다.
2., 의 경우 프레젠테이션
71-year-old 여자 발표는 우리의 긴급 부문의 왼쪽면에 복부 통증,피로,식욕부진,이른 물림,그리고 저급한 발열이다. 그녀는 수행의 진단 혈 청 부정 류마치스성 관절염(RA)의 존재를 기반으로 염증성 관절염을 가진 부정적인 anticitrullinated 펩티드 항체(ACPA)와 부정적인 류마치스성 요소(RF). 그녀의 염증 증상은 처음에는 etanercept 에서 통제되었지만 만성 기침으로 인해 발표되기 1 년 전에 약물을 tofacitinib 로 전환했습니다., 그러나 tofacitinib 은 혈압 상승,현기증 및 두통의 에피소드를 유발 했으므로 golimumab 은 3 개월 전에 대신 시작되었습니다. 골리 무맙에있는 동안 관절염과 관련된 그녀의 증상이 통제되었습니다. 그녀의 다른 약물에는 metoprolol tartrate,amlodipine,irbesartan,levothyroxine 및 arthralgias 에 대한 acetaminophen 이 포함되었습니다. 그녀는 최근 남아프리카에서 돌아와 도시 지역 만 방문했습니다. 그녀의 가족력은 염증성 장 질환과 필수 혈소판 혈증을 가진 자매에게 현저했습니다., 그녀의 여동생과는 대조적으로,환자는 염증성 장 질환이나 건선과 일치하는 증상을 나타내지 않았습니다.
에 프레젠테이션,그녀의 생체 신호들 내에서 정상적인 제한,그리고 시험을 밝혀 부종의 더 낮은 사지고 만져서 비장. 연구실 테스트에 대한 놀라운 헤모글로빈의 8.0g/dL 으로 정상적인 의미의 미립자 볼륨을 증가 비율의 망상 적혈구에서 5.27%가 부정적 직접적인 antiglobulin 테스트입니다. 혈소판 수는 4.4×1010/L,백혈구 수는 비정형 림프구의 27%로 6.49×109/L 이었다., 이러한 매개 변수는 골리 무맙을 시작하기 전에 정상이었습니다. 혈청학 정상을 제외한 가벼운 상승의 알칼리인산화효소의 178IU/L(의 범위 참조 45-117IU/L)및 lactate dehydrogenase 의 641IU/L(의 범위 참조:84-246IU/L). 철 연구 결과 정상 철,트랜스페린 및 페리틴이 밝혀졌으며 합 토글 로빈은 검출 할 수 없었습니다. 그녀의 C-반응성 단백질은 높이에 99.1mg/L Anti-double stranded deoxyribonucleic acid(DNA)체에 의해 결정됩 Crithidia luciliae 간접적인 면역 분석 결과에서 긍정적인 1:20. 다른 항핵 항체는 음성이었다., 환자는 의료 병동에 입원했다. 복부 컴퓨터 단층 촬영(CT)검사 증명의 존재는 거대한 비장(그림 1),초점 hypoattenuation 정상 흡수에 양전자 방출 단층촬영(PET)스캔합니다. C3 의 수준은 70mg/L 이고,C4 수준은 정상 한계 내에 있었다. 말초 혈액 도말은 다우니 II 형 세포의 존재를 밝혀 냈고(그림 2),인터페론-γ 방출 분석법은 음성이었다. 골수 생검은 삼중 조혈,적혈구 증식 및 경증 레티쿨린 섬유증이있는 연령에 대한 고세포 골수를 밝혀냈다., 혈액의 유동 세포 계측법은 림프구 증이 수차가없는 CD4+T-림프구와 B 세포의 10%로 주로 구성되었음을 보여 주었다. 반응성 림프구의 존재는 바이러스 감염에 대한 테스트를 자극했습니다. Ebv 바이러스 캡시드 항원(VCA)면역 글로불린(Ig)G 는 207IU/mL 였고 ebv 결정 핵 항원(EBNA)IgG 는 음성 EBV VCA IgM 과 음성 CMV IGM 을 갖는 양성 CMV IgG 와 함께 71.1IU/mL 였다. 말초 혈액 단핵 세포에 대한 EBV DNA 의 정량적 PCR 은 1,703 카피/mL 에서 양성이었다. 프리젠 테이션 전에 이전의 EBV 바이러스 부하는 수행되지 않았다., 환자는 적혈구 한 단위를 수혈하고 골리 무맙은 중단되었고 그녀는 집으로 퇴원했다.
(a)
(b)
(a)
(b)
여섯 주 후에,그녀는 사무실에 부분적인 개선에서 그녀의 초기 증상을 감소에서 그녀의 비장 크기입니다., 반복 cytometry 밝혔 B 세포 배 20-25%(그림 3(a)),biclonal 에 대한 IGK 유전자(그림 3(b))에 B-cell receptor(BCR)유전자 재배열 연구이다. 진단 결과 의원 성 EBV 관련 B 세포 림프 증식 성 장애(LPD)가 나타 났으며 리툭시 맵이 시작되었습니다. 치료 2 개월 후,혈구 수가 정상화되었고 비장은 불응 성이되었습니다. 에 대한 후속 follow-ups,cytometry 의 말초혈액 보 클론 인구의 B 세포 및 EBV 바이러스 부하는 남아 있었 부정적이다. 항 dsDNA 는 1:80 희석으로 양성 반응을 보였다.,
(a)
(b)
(a)
(b)
3., 토론
환자는 항 종양 괴사 인자(TNF)골리 무맙의 개시 후 EBV 의 재 활성화에 의해 유발 된 면역 결핍 관련(IDA)LPD 를 개발했다. LPD 는 반응성에서 악성 행동으로 단일 클론 성 림프 증식에 이르는 우산 용어이며,이는 EBV 복제주기의 단계를 반영합니다., 더라도 정확한 이벤트를 지도하는 표현의 바이러스성 대기 시간을 고기로 정의되지 않은,이러한 식별 기반으로 표현에 여러 개의 핵항원(EBNA)및 잠재 막 단백질(LMP),는 데 도움을 주는 단백질 바이러스를 피하 면역 감시합니다. 의 조합이 서로 다른 isoforms 의 이러한 각각의 단백질 및 성적 증명할 수 있습의 구별이 적어도 세 가지 잘 정의된 대기 시간 패턴의 특정 임상 식입니다., 환자 LPD 프레젠테이션을 일관적으로 표현의 대기 시간 III 형과 관련된 IDA-LPDs,그리고 그것은 가장 immunogenic 의 결과 표현의 모든 EBV 대기 성적 증명서 및 단백질이다. EBV 인코딩 된 작은 Rna(EBER)또는 EBNA1 의 제한된 발현은 패턴 I 대기 시간에 해당하며 메모리 B 셀에서 발생합니다. EBNA1,LMP1,LMP2A 및 LMP2B,EBERs 및 BamHI a rightward transcripts(BARTs)의 선택된 표현은 패턴 II 대기 시간을 정의합니다. 이 패턴은 생식 중심 B 세포에서 볼 수 있습니다. 레이턴시 III 패턴은 순진한 B 세포에서 발생합니다.,
배타적 대기 시간 I 표현형은 아 임상 반응성 림프 증식,버 킷 림프종,혈장 형성 림프종 및 원발성 삼출 림프종에서 발생합니다. 인간 헤르페스 바이러스 유형 8 및 인간 면역 결핍 바이러스(hiv)와의 대기 시간 I 패턴에서 EBV 의 공동 감염은 단일 클론 LPD 의 발달로 이어질 수있다. 레이턴시 II 패턴은 EBV 관련 호 지킨 림프종,T/NK-세포 림프종 및 여포 성 T-세포 림프종을 발병하는 그렇지 않은 면역 반응 개인에서 발생한다., 이 유형의 대기 시간 또는 동안 발생하 hydroa vacciniforme 고 심각한 모 물 알레르기,모두 polyclonal LPDs 지역화된 피부와 가능성을 보급하는 복제품으로 제한 LPD. 레이턴시 III 는 EBV 관련 확산 성 큰 B 세포 림프종,전만 후 림프 증식 성 장애,면역 결핍 관련 Lpd 및 의원 성 Lpd 의 경우에 발생합니다., 식 지연의 III 형과 관련된 동시에 저해 apoptosis 과 진행의 세포주기를 M 단계의 결과 함께 성장을 체포하고 이에 따른 불멸화 달성 감염된 세포.
EBV 재 활성화는 infliximab 이 클래스에서 가장 일반적인 범인 에이전트 인 TNF 차단제의 사용과 연결될 수 있습니다., 그러나,증거의 사용 TNF 에이전트로 독립적 위험 요소에 대한 개발의 LPDs 은 nonconclusive,일부와 함께 집단을 보여주는 증가한 위험의 개발을 위한 림프종하지만 다른 사람을 보여주는 의미다., 이러한 불일치에 의해 설명 될 수 있는 정도의 질병 활성의 류마티스 관절염,포함하여 역사 이전에는 조절되지 않는 질병을 시작하기 전에 TNF 차단로,RA 관련과 독립적으로 개발의 LPDs 포함하여,림프종,위험하지 않는 것 같이 완전히 반대의 사용 후에는 어떤 질병의 modifying antirheumatic drugs(DMARDs). 사실,이 환자들은 치료 중에도 림프종 발병 위험이 더 높습니다., 질병의 우리의 환자 낮은 활동을 기반으로 그녀의 증상과 관련된 RA 의 순간에 개시 golimumab,그리고 의사 결정을 시작 생물학적 에이전트 구동되었다는 사실에 의해 그녀는 가난한 응답을 다른 DAMRDs 과거에는 포함하여,methotrexate(MTX). EBV 의 재 활성화와 관련하여 발생하는 사례와 관련하여 이것은 드문 사건으로 보이므로 협회를 결정하기가 더 어렵습니다., 이것은 첫 번째 보고서의 경우는 EBV-LPD 와 관련 시작 후 golimumab 환자에서는 노출에는 두 가지 별도의 순간을 야누스 키니아제 억제물을 etanercept 고 있던 임상 복귀 후 철수. 회귀의 LPD 후 철수의 치료는 또한 설명한 경우 RA 관련 EBV-에 있는 림프종 환자에 MTX 의 존재와,EBV 에서 종양되는 것의 예언자는 이러한 현상의 발생., 에이전트가 EBV 또는 CMV 바이러스 부하를 변경하는 것으로 입증되지 않았으므로이 경우 tofacitinib 이 역할을 수행했을 가능성은 거의 없습니다. 의 참고,없을 평가한 연구의 효과 tofacitinib 에 EBV 바이러스 부하 환자에서 RA 수행되었고 사용할 수 있는 데이터에서 오는 환자는 건 질병이 있는지 본 협회의 발달과 함께 lymphomas., 하나 잠재력에 기여하는 요인이 임상 프레젠테이션을의 역사는 오랜 사용 etanercept 환자에 의해,는 중지된 개월을 시작하기 전에 golimumab 으로,장기간 부작용의 이용 이전에 예측하지 않습니다.
진단을 위해 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 EBV 부하는 LPD 가 EBV 재 활성화에 의해 구동되는시기를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다., 는 EBV 바이러스 부하 위 500 복사본 500ng 결정하는 협회의 EBV 재활동으로 LPD,환자진 RA 하는 경향이 있 바이러스 부하 주위에 보다 10 배 더 높은 사람들이 없는 환자의 질환입니다. 그 자체로 항-TNF 요법의 사용은 증가 된 EBV 부하와 관련이 없다. 따라서,활동의 EBV 바이러스 부하가 더 나은 가치 예측에 대한 진단의 EBV associated LPDs 때 PBMC EBV 바이러스 부하 모니터링 즉,환자에서 동종 또는 조혈모세포이식(HSCT)받는 사람입니다., B 세포 수용체(BCR)재 배열 연구는 대부분의 EBV 관련 Lpd 가 기원 B 세포이기 때문에 lpd 의 클론 성질을 식별 할 수있을뿐만 아니라 이러한 경우에 유용합니다. 반응성 림프 증식을 제외하고,EBV 관련 Lpd 는 가장 일반적으로 단일 클론입니다. Oligoclonal 또는 polyclonal Lpd 는 덜 일반적으로 보입니다.
표현의 바이러스 단백질 시 EBV 재생할 수 있습니다 간의 활성화 self-reactive T B 셀,현상이라고 불리는 항원 흉내., 예를 들어,바이러스 대기 단백질 EBNA-1 은 dsDNA 를 결합 할 수있는 항체의 형성을 초래할 수있다. 고 역가 항핵 항체(ANA)는 또한 우리의 환자가 감지 할 수없는 ANA 를 가지고 있었지만 EBV VCA 에 대한 IgM 또는 IgG 의 존재와 관련이 있습니다., 이러한 항체를 수행하는 동일한 면역학 및 임상적 의미로서 조직 lupus erythematosus(SLE)은 알 수없는,이 이론을 지원하는 dsDNA 체에 속하는 연속체는 낮은 욕망 dsDNA 항체를 개발할 수 있는 자발적으로 찾을 수 있습니에서 몇 가지 건강한 개인하는 동안 더 높은 항체 욕망은 특정 환자에 대한 임상의 표현 SLE. 항 tnf 치료 중 항 dsDNA 의 발생이 입증되었습니다.
Ebv 관련 LPDs 의 치료는 환자의 면역 상태 및 종양 병리에 따라 다릅니다., 전반적으로,면역 환자들을 본받아 이 경우에는 철회의 면역 억제제 모욕하는 주류에 대한 치료,이것이 실패하는 경우,rituximab 은 잠재적인 치료뿐만 아니라의 B 세포 LPDs 에서 이 설정입니다. 결정을 추가하는 화학요법에 따라 초기 조직학적 진단,대부분의 고급 B-cell lymphomas 요구하는 조합 식이요법의 추가와 함께 rituximab., 또 환자가 실패 초기 치료 체험으로의 철수 의약품의 사용 rituximab 필요할 수 있는 항바이러스 치료 외에도 화학이지만,이 방법은 여전히 조사하고 있다. 에 대한 권장 사항의 경우 의원 EBV associated LPDs 개시 후 약물의 덜 정의되지만,철수는 트리거의 약물 혼자 반대로 할 수 있습니다. 면역 화학 요법 이외에 조혈 줄기 세포 이식은 악성 특성을 가진 CAEBV 또는 HLH 에 효과적인 접근법입니다., 수반되는 HIV 감염이있는 환자는 고 활성 항 레트로 바이러스 치료의 사용이 필요합니다. 더 많은 특정 대상으로 치료 EBV 감염된 세포는 발달의 밑에,그리고 이러한 전략의 사용을 포함하는 유전자 치료의 민감도 향상 시키기 위해 EBV 에서는 잠재적 위상을 항바이러스 에이전트 또는 유도 apoptosis 의 EBV 감염된 세포 및 주입의 헌 세포 독성 T 세포의 특정에 대한 EBV 대기 시간을 단백질(CMD-003,baltaleucel-T)., 또 다른 유망한 접근법은 화학 요법의 사용으로 성취되는 항 바이러스 약물에 대한 민감성을 증가시키는 EBV 용균주기의 유도입니다.
4. 결론
이 사례는 면역 조절 요법 개시 후 만성 면역 저하 환자에서 EBV 의 재 활성화가 발생 함을 입증한다. 비록 부분의 분자와 관련된 이벤트 EBV 대기 시간을 알려져 있는 특정 메커니즘을 통해 반대로 TNF 에이전트가 트리거할 수 있의 개발 LPDs 은 완전히 이해되지 않습니다., 기반으로 현재 증거,이용 EBV 바이러스 부하와 함께 cytometry 분석하는 데 도움이 됩에서 검출하는 환자를 가진 잠재적으로 치료할 수 있는 질병이 있습니다.
동의
환자로부터 서면 정보에 입각 한 동의를 얻었습니다.
이해 상충
저자는 이해 상충이 없다고 선언합니다.