추상

선천적 무통증(CIP)희소성 열성 염색체 유전자에 의한 질병에 있는 돌연변이 SCN9A 유전자입니다. 우리는이 유전자의 엑손 15 에서 새로운 동형 접합체 G2755T 돌연변이를 검출 한 cip 와 일치하는 임상 특징을 가진 환자를보고합니다. 일상적인 전기 생리 학적 연구는 일반적으로 CIP 환자에서 정상입니다., 우리의 환자에서,이 연구의 이상을 대표할 수 있었 결과의 보조 합병증의 자궁과 요천추 척추 질환과 연관된 심각한 Charcot 의 관절입니다.

1. 소개

통증에 대한 상 염색체 열성 선천성 무감각(CIP)은 드문 상태이며 극소수의 개인에게 영향을 미치지 만 전 세계적으로 분포합니다. CIP 는 주어진 자극을 느낄 수있는 능력뿐만 아니라 통증을인지 할 수 없다는 것을 임상 적으로 특징으로합니다., 이에 대비하는 선천성”무관심은”고통의 부족을 의미한 관심이 고통스러운 자극을 받았을 통해 경로 정상적인 감각으로 연결 될 수 있습 중추 신경계 질환과 같은 정신 분열증이나 보급발달 장애입니다.

CIP 는 여러 다른 유전자의 돌연변이에 의해 유 전적으로 임상 적으로 이질적입니다. 예를 들어,신경 영양성 티로신 키나아제 수용체 1 형 유전자(NTRK1)및 신경 성장 인자-β(NGFB)의 돌연변이는 anhidrosis 표현형을 갖는 CIP 를 초래한다., 반면에,homozygous 기능의 손실에 돌연변이 나트륨 채널 전압 개폐 type IX alpha 소 단위(SCN9A)유전자는 보고된 결과에 CIP 와 후각 결여 표현형입니다. 이 상태는 드물지만 그러한 환자의 유전자형 표현형 연구가 중요합니다.

우리는 통증에 대한 무감각의 병력이있는 우리의 신경과 클리닉에서 만난 환자에 대한 분석 결과를보고합니다.

2. 사례 보고

이 58 세 여자 발표과 함께 오랜 역사의 무통증 때문에 어린 시절의 증가 마비에서의 다리를 몇 년이다., 어렸을 때,그녀는 느낄 수 없었던 발에 상처를 개발했다고 회상했습니다. 그녀는 어느 쪽의 극단과 관련된 불편한 감각이 없었지만 더운 온도와 차가운 온도를 구별 할 수있었습니다. 15 세의 나이부터 그녀는 또한 고통이었다 여러 뼈를 포함하는 빈번한 골절을 개발하기 시작했다. 또한,그녀는 두 자녀를두고 있으며 출산하는 동안 고통을 겪지 않았습니다. 그녀는 또한 anosmia 를 가졌습니다. 평가 전 10 년 동안,그녀는 다리에 감각 상실을 일으키기 시작했습니다., 그녀는 이전에 자궁 경부 및 요추 척추 질환으로 진단 받았으며 척추의이 두 부위의 외과 적 치료를 받았다. 그녀는 백인 영어 출신이며 비언어적 인 결혼의 산물입니다. 그녀는 건강한 형제와 두 명의 건강한 자녀가 있습니다. 표시가 없는 그녀의 부모 또는 다른 상대에 의해 영향을 받았다는 증상의 암시 CIP 제안하는 열성염색체의 양식을 상속입니다. 일반적인 병력의 나머지 부분은 당뇨병,암 또는 류마티스 질환이없는 경우 중요했습니다., 신경 학적 검사는 무산소 증을 제외하고 정상적인 정신 상태와 두개골 신경 검사를 나타냈다. 그녀는 flexor 발바닥 응답으로 확산 areflexic 했다. 그녀는 여러 공동 기형을 포함하는 두 발목,팔꿈치,그리고 무릎(Charcot 의 관절)하는 제한 테스트의 힘입니다. 그녀가 좋은 노력을 제공 할 수있을 때,그녀는 좋은 힘을 가지고있었습니다. 그녀는 핀 찌르기,proprioception,그리고 그녀의 발에 원위 진동에 감각을 감소 했다. 그녀는 탠덤 워크를 수행 할 수 없었고 긍정적 인 Romberg 의 테스트를 받았습니다.,

는 근전도(EMG)을 수행하였;모터는 신경전도 매개변수를 정상에 오른쪽 정강 신경만을 보였다 현저히 감소한 반응은 진폭에 비 골 신경을 녹음 신전 심지 브레 근육(이 심각하게 위축). 비골 머리에서 복막 신경의 자극으로 유발 된 반응을 이끌어 낼 수 없었습니다. 우측 척골,수랄 및 표면 복막 신경에서 유발 된 감각 신경 활동 전위는 얻어지지 않았다., 바늘도 보이지 않는 이상한 자발적 활동이 모든 근육 샘플링 그리고 존재의 높은 진폭 polyphasic 단위에서의 원위의 근육을 오른쪽 팔과 다리와 관련된 약간 감소 간섭과 패턴을 최대한 노력이다. 전반적인 연구로 해석을 보여주는 만성 신경성의 변화와 함께 중첩 함정 신경 권리의 척골신경. 다른 이상에서 언급한 신경 conductions 었으로 해석되는 부분적으로 보조하 Charcot 의 관절에 기술적인 요인의 증가와 같은 피하조직.

3., 유전자 분석

IRB 승인 정책 및 절차에 따라 혈액 샘플을 얻고 DNA 를 추출 하였다. 전체 엑솜 시퀀싱은 상업적 시퀀싱 회사에 의해 수행되었다. Exome 캡쳐 수행 HiSeq2000 를 사용하여 쌍-끝(2×100)프로토콜,Illumina 원시 데이터를 처리하며,Agilent SureSelect exome kit exome 농축. 서열은 인간 게놈 참조(UCSC 버전 hg19)에 정렬되었다. 엑솜 서열 데이터의 뉴클레오티드 수준 변이 분석은 DNA nexus 플랫폼(https://dnanexus.com/)을 사용하여 수행되었다., 의 개 이 플랫폼은 있었다 추가 주석을 사용하여 Ensembl 변형 효과를 예측 도구(Ensembl 릴리스 75,February2014)(http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html). CIP 는 드문 장애이기 때문에 사소한 대립 유전자 빈도는 1%미만으로 할당되었습니다. 이러한 결과 필터링을 위한 homozygous,nonsynonymous 개으로 해로운,가능한 손상 및 알 수없는 효과를 사용하여 선별 및 분석 Polyphen. 이로 인해 변종 목록이 584 로 좁혀졌습니다.

통증에 무감각을 일으키는 것으로 알려진 유전자를 포함하는 그 단일 뉴클레오티드 다형성(Snp)을 분석 하였다., 위치 167133579,동형 접합 A/a 변이체(그림 1(a))에서 염색체 2 에서 잠재적으로 중요한 변이체가 확인되었다. 이 homozygous c. G2755T 돌연변이에서 엑손 15 의 SCN9A 유전자의 결과에서 중지 돌연변이 유발,조 잘 단백질 p. E919X. 이 SNP 었 재확인에 의해 증폭과 생어의 시퀀싱(그림 1(b)).,


(a)

(b)

(a)
(b)
림 1
이미지를 보여주는 homozygous 변 염색체 2. (a)DNA nexus 플랫폼을 사용하여 위치 167133579 에서 염색체 2 의 동형 접합 A/a 돌연변이를 식별하는 이미지. (b)증폭 및 Sanger 의 시퀀싱에 따른 scn9a 유전자의 엑손 15 에서 동형 접합체 c.G2755T 돌연변이를 보여주는 이미지.

4., 토론

SCN9A 유전자는 모든 감각 뉴런에서 발현되며 말초 통증 처리의 핵심 분자입니다. 이 유전자를 인코딩합 voltage-gated sodium channel(Nav1.7)는 중요한 역할을 심각 신호 모두 이득과 손실의 기능 돌연변이 보고되었습니다. 흥미롭게도,특정 돌연변이에 따라,결과 표현형의 현저한 다양성이있다. 예를 들어,함수의 이득 돌연변이 발생을 상속 erythromelalgia 고 발작성이 극심한 고통을 장애에 따라 상염색체 지배적인 패턴의 유산입니다., 최근에는 발작이나 작은 섬유 신경 병증을 일으키는 돌연변이에 대한보고가있었습니다.

7 개의 다른 개체군에서 CIP 를 가진 개인의 연구는 SCN9A 유전자에서 동형 접합 돌연변이를 확인했다. 기능의 손실에 돌연변이 SCN9A 유전자 원인이 잘리 인코딩된 나트륨 채널 Nav1.7 단백질 결과,channelopathy 관련 염색체 열성 선천적 무통입니다. 지금까지 cip 환자에서 27 개의 다른 SCN9A 유전자 돌연변이가보고되었다(표 1)., 주어진 예측의 결과 소설에서 변경 SCN9A 유전자에서 우리의 환자,그것을 가능성이 있는 질병을 생산에 돌연변이와 제 총 수의 돌연변이를 스물여덟 있습니다.,

지만의 주요 결과 homozygous SCN9A 돌연변이가 없는 고통의 감각,거기에 관련되는 조건은 포함하여 후각 결여,자기 절단 결과에 구두 및 자리의 병변,다수의 부상 때문에 반복되는 외상,화상 관련 상해,정형외과 합병증이 포함된 뼈에 기형에서 치료되지 않는 골절,골수염과 neuropathic 관절에서 나중에 생명이다., 하지만 샤르코의 결합은 일반적으로 보고 가진 환자에서 CIP,뼈의 참여로 척추에서 볼 수 있듯이 우리의 환자가 드물다;그러나,후각 결여 및 샤르코의 합동 주목에서 우리의 환자 comorbidities 이전에 보고 관련된 CIP.

Cip 환자의 일상적인 EMG 연구는 일반적으로 정상입니다. 우리의 환자에서,그것을 가능성이 있는 이상에서 감지된 모두 신경 전도 연구하고 바늘 시험을 보조하는 자궁과 요천추 척추 질환,공동 기형이고,근육을 낭비와 관련된 샤르코의 관절입니다., 그러나 감각 운동 말초 신경 병증은이 검사에 의해 제외되지 않습니다. 그것은 환자가 연결된 큰 섬유 신경병증이 어떤 관련이 있을 수 있습 G2755T 돌연변이 또는 다른 관련이 없는 원인. 가능한 관계에 있는 돌연변이 SCN9A 큰 섬유 신경병으로 지원할 수 있습니다 유전자 형/형을 분석한 환자 CIP.

우리 환자의 연구는이 장애를 일으키는 것으로보고 된 돌연변이의 스펙트럼을 확장시킵니다., 또한,우리의 분석의 힘을 보여줍 차세대 시퀀싱을 사용할 수 있는 유전자의 확인이 의심되는 진단의 희소한 질환이다.

이해 관계의 충돌

저자는이 논문의 출판과 관련하여 이해 관계의 충돌이 없다고 선언합니다.