종양 연결된 세포(Tam)은 조직이 거주 세포 분화에서 순환하는 단핵구에서 주변 혈액입니다. 그들은 많은 종양 유형의 간질 내에서 발견되는 주요 백혈구 침윤을 구성 할 수 있습니다., 하지만 세포에서 일반 조직에서 내포의 식세포 미생물 antigen presentation T 세포,Tam 가 있는 두 개의 반대 고기들이 수 eitherendorse proimmune 고인 청소년 프로세스 orpromote 종양의 성장과 전이를 억제하여 면역을 촉진 신생.의 표현 형 Tam 에 의해 규제 특정한 종양생 chemokines 및 cytokines 는 극 세포를 proimmune’M1’또는 immunesuppressive/proangiogenic’M2’phenotype., 이 dichotomousTAMphenotypes 하는 이유를 설명할 수 있습 Tam 을 이끌어 낼 수 있습니다 가난한 예에서 종양을 포함한 신경에 있는 유방암,그리고 더 나은 예후에서 다른 사람들과 같은 위 andcolon 암 그리고 일부는 전립선과 비 작은 세포 lungcancers(Allavena et al.,2008;빙글 외., 2002).Macrophage 양극화에 또한 일부 의해 규제에 대한 유망한 결과를 저산소증,에는 침투하는 골수성 세포를 축적하고 자극을 분비하는 다양한 면역 억제 및 proangiogenic 요인(데 팔마 데 마요르카와 루이스,2013 년;안 및 폴라드,2010).
Cancer CellCasazza et al., 설명 Neuropilin-1(Nrp1)의존하는 지도 메커니즘에 의해하는 세포를 입력 hypoxic areasto 을 이끌어내 proangiogenic 및 면역 억제 기능(그림 1)(Casazza et al. 2013).을 활용하여 우아한 유전 도구를 방해하 Nrp1 기능에 Tam 에서 다양한 마우스 종양을 모델들이 증명하는 Semaphorin3A(Sema3A)중재 Nrp-1 의존하는 신호의 PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1holoreceptorcomplexthat 지도 toVEGFR1 활성화에 TAMsand 그 이후의 마이그레이션으로 저산소다., 현저하게,sema3a 및 VEGF 수준이 모두 저산소 조건 하에서 증가하더라도,Sema3A 는 VEGF 가 아니라 TAMs 를 유치하기에 충분했다.그들은 여전히 VEGF 에 결합 할 수있는 Nrp1 의 Sema3A 결합 돌연변이 체로 TAMs 를 생성하여이를 테스트했다. 이러한 세포 들어가지 못했는지 저산소 지역에 종양의 유사하게 Nrp1-KO Tam.로 Tam 에 위치해 있었 hypoxic 환경 Nrp1 현을 억압되었다;이것은 종결되는 철새의 응답 Tam 을 Sema3A.흥미롭게도,hypoxia-dependent Nrp1 억압에 의해 촉진되었 HIF2a–mediatedactivation oftheNF kB 의 통로입니다., 의 손실 Nrp1 전환 Sema3A 을 중재 PlexinA1/PlexinA4 중재 TAM 체포 antagonizing VEGFR1-유도한 매력과를 모함 Tam 에서 저산소는 지역이다(그림 1).로 Tam 서는 반대로 프로 tumoralphenotype 에 따라 협회 hypoxic 환경,저자는 그런 다음 어떻게 요청의 손실 Nrp1 에 Tam 고 그 이후의 다른 위치에서 종양을 것입에 영향을 미칠 종양 전파하고 진행.,
에 대한 유망한 결과를 저산소증은 강의 표현 VEGF 및 Sema3A. Sema3A 묶 Nrp1/PlexinA1(pA1)/PlexinA4(pA4)holoreceptor 복잡한에서 TAM 표면,결과 VEGFR1/Nrp1-의존한 마이그레이션으로 Sema3A-을 표현하는 저산소 영역입니다. Hypoxia-관련 Tam 경험의 안정화 HIF2a,유도하는 식 Ikbkb 및 Ikbkg,궁극적으로 최고의 인 산화 IkB 및 핵 전 NF-kB 입니다. 그런 다음 nf-kB 를 억제합니다.Nrp1 의 표현., Nrp1 이없는 경우,Sema3A 는 PlexinA1/PlexinA4 시그널링을 통해 이동 신호를 길항하여 저산소 영역 내에서 Tam 을 유지하고 포획합니다. 여기에서 tams 는 혈관 신생을지지하고 항 종양 면역을 억제하여 종양 진행을 촉진하도록”교육”됩니다. Sema3A/PlexinA1/PlexinA4 보존 신호는 저산소 영역으로의 VEGF 매개 이동을 차단하여 normoxic 영역에서 Nrp1-KO TAMs 를 함입합니다. 따라서 Nrp1-KO TAMs 는 종양 촉진 표현형을 달성하지 못하고 항 종양 면역을 자극하여 종양 성장을 억제합니다.
Casazza 외., 조건부 TAM-specificNrp1-knockout(KO)마우스를 생성하여 TAMs 에서 Nrp1 의 기능을 탐색했습니다. Nrp1-KO 마우스에서 Orthotopic 폐 및 췌장 종양 및 형질 전환 유방암 마우스 모델의 종양은 wildtype(WT)마우스에서 종양 크기의 일부만으로 성장했습니다. TAMs 의 Nrp-1 결핍은 종양 저산소증 증가로 인해 Tam 의 수가 거의 두 배인 종양을 산출했습니다.그러나 놀랍게도 tams 는 normoxic 지역 내에서 전적으로 축적되었습니다., 또한,의 증가에도 불구하고 Tam,endstage 종양 감소 전시 용기밀도와 관류,제안 Nrp1-KO Tam 장애가 있었는지에서 자신의 angiogenicfunctions 에 비해 그들의 WT 니다. 실제로,분리 된 WT TAMs 는 Nrp1-KO TAMs 와 비교하여 더 강력한 내피 세포 이동 및 모세 혈관 형성을 유도했다. 또한,Nrp1-KO TAMs 는 더 많은 산화 질소를 분비하고,Tcell 증식을 증가 시키며,더 많은 세포 독성이었다. 흥미롭게도,Casazza et al., 발견하는 획득된”M1″TAM 형되지 않았 승인의 부족에 의해 Nrp1per se 기 때문에 WT 및 Nrp1-KOmacrophages 에서 얻은 골수들이 동일하게 전환할 수 있 사 proimmune 및 면역 억압적인 표현형에 따라 적절한 자극에 체외. 더 Nrp-1 부족에 Tam 도 영향을 받는 숫자 순환의 거주자 또는 monocyte 번호도 변화 확산 및 apoptosisof 세포보다 aNrp1-의존 규칙의 monocyte/TAM 모집 또는 차별화입니다., 오히려 이러한 연구 revealedthat 차단 Nrp1 에 Tam 었 유지하기에 충분하세포 종양 억압적인 상태를 모함으은 세포에서 혈관 normoxictumor 영역입니다.
이러한 연구의 개념을 지원 macrophage”프로그래밍”으로 충분하고 가능한 방법을 파기 신생 및 복 T 세포 중재 antitumor 면제(Coussens et al., 2013). 또한,Casazza 등. Nrp1 의 억제를 통해 그들의 intratumoral 위치를 조절해서 TAMsagainst 암을 돌기 위하여 새로운 치료 기회를 제공하십시오.,이러한 접근법은 tams 의 종양 억제 능력을 활용함에 따라 총 TAM 침윤을 표적으로하는 것보다 유리하다.
이 연구들은 또한 중요한 임상 적 응용을 가지고있다. 하지만 역사적으로 성공적인 종양의 근절되었으로 연결 종양 괴사,다양한 연구 결과는 저산소증-생성하는 약물의 원인 amore 적극적인 질병에 부분을 축적하여 더 많은 면역 억제 타고난 면역 세포 촉진하는 신생,종양에 침략과 전이., 새로운 데이터는 개념을 지원 정규화 종양의 혈관에 제공하는 유익한 효과성은 더 나은 약물 전달하고 강화된 유입 T cells.Klug 등의 최근 연구. 시연 저용량 방사선 조사하고 T 세포송 정규화된 종양 및 향상된 혈관 채용 CD8+T 세포 및 Tam 을 표현하는 높은 수준의 M1 마커 iNOS(가족이 지난 밤과 공 et al., 2013). 마찬가지로,Casazza et al. normoxia 가 tams 에 의한 산화 질소의 분비를 강화하고 CD8+T 세포 확장을 유도한다는 것을 발견했다., 따라서 종양의 산소화는 또한 항 종양 면역을 용이하게하기 위해 대뇌 피질 분화를 리디렉션하는 데 도움이되어야한다. 또한,타겟팅 Nrp1 제한 Tam 해 산소가 영역 중에도 hypoxia-유도 치료는 포함하여 표준 chemo-과 방사선 치료입니다.
저자는지 확인하는 노출의 Tam 저산소증은 필수 위해 자신의 취득을 종양의 촉진 형;그러나 여부를 저산소증은 직접 통제 M2 프로그래밍은 불분명합니다. Laoui 등의 최근 연구., 저산소증이 Tams 에 의한 M2 기능을 유도하는 데 직접적인 역할보다는 지원적인 역할을한다고 제안합니다(Laoui et al., 2013). 사용 prolyly-4hydroxylase2-haplodeficient 쥐,이 그룹이 있는 종양 감소 산소에서 결과 downregulated TAM 관련된 유전자의 발현 분해,신생 혈관,그리고 전이지에서 일반적으로 M2 마커를 포함하여 mannose 수용체와 arginase. 이것은 Nrp1/Sema3A 축을 표적으로 삼는 것이 더 나은 TAM 매개 항 종양 반응을 제공하기 위해 재 프로그램 접근법과 시너지 효과를 낼 수 있음을 시사한다.,
의 지원에 이러한 가설을 봉쇄 Nrp1 에서 전 임상 종양 모델 노력하고 있습니다.억제 모두 신생 및 종양의 성장,그리고 임상 시험이 현재 진행 중인(Pan et al.,2007).로 Nrp1 표현되는 다양한 세포의 유형외 Tam 포함하여,내 피 cellsand tumorcells,그것은 중요한 분석 whetherthe 메커니즘에 의해 제안이 studyis 여전히 때 분명 Nrp1 활동은 광범위하게 폐지에 murine 종양한 모델 및 인간의 종양입니다., TAMlocation 과 활동이 다른 저산소증 생성 병리학에서 유사하게 조절되는지 여부또한 추가 조사를 보증합니다.예를 들어,마우스 모델에서의 뇌졸중,microglia 및 세포이 발견되었을 받아야 M2polarization 후 즉시 ischemic 모욕하지만,결국 고객들 M1 분극에 의해 유도 된 허혈성 신경(황 및 펭,2013)., M2 극화된 세포를 보호 효과에 신경 반면 M1 극화된 세포 촉진 신경 파괴라 방지 microglia 및 세포에서 연소 허혈성을 유지할 수 있도록 자신의 신경 보호의 표현형이 있습니다. 유효성을 검사 하는 경우,조작 Nrp1/Sema3A 축이 될 수 있는 가치있는 에이전트에 대한 diseaseslike 허혈과 스트로크 리디렉션하는 대식세포 기능 및 향상 환자의 결과입니다.