Juan Eugenio Hernández-Ávila, Lina Sofia Palacio-Mejía b, Hugo López-Gatell per Celia M Alpuche-Aranda a, Diana Molina-Velez una, Leonel González-González & Mauricio Hernandez-Avila c
per. Istituto Nazionale di Sanità Pubblica, Cuernavaca, Messico.
b. Consiglio Nazionale per la Scienza e la Tecnologia, Città del Messico, Messico.
c.Centro Universitario de Los Altos, Universidad de Guadalajara, Carretera a Yahualica, Km 7.5, Tepatitlán de Morelos, Jalisco 47600, Messico.,
Corrispondenza con Mauricio Hernández-Ávila (email: ).
(Inviato: 30 luglio 2017 – Versione riveduta ricevuta: 18 dicembre 2017 – Accettato: 18 dicembre 2017 – Pubblicato online: 28 febbraio 2018.)
Bollettino dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2018; 96: 306-313. doi:http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004
Introduzione
Un’epidemia di infezione da virus Zika è emersa nelle Americhe nel 2015.1 Sebbene, in generale, tale infezione abbia sintomi lievi,1 ampie prove indicano che può portare ad anomalie congenite e disturbi neurologici.,2-7 Nel 2016, il Comitato di emergenza International Health Regulations (2005) ha raccomandato che, per rilevare, monitorare e rispondere a un’epidemia, i paesi colpiti dovrebbero riferire tempestivamente i dati sull’insorgenza dell’infezione da virus Zika e le sue complicanze.8,9 Sebbene la maggior parte dei paesi abbia da allora fornito conteggi settimanali di casi sospetti e confermati e tassi di attacco specifici per età,10-12Mexico ha riportato solo casi sintomatici che sono stati confermati, utilizzando un test diagnostico di reazione a catena della polimerasi, entro cinque giorni dall’insorgenza dei sintomi.,13-15
In ambienti in cui il rilevamento, la diagnosi e la segnalazione dei casi seguono protocolli di sorveglianza standardizzati, la registrazione regolare del numero di casi confermati può aiutare a identificare l’emergenza di un’epidemia, delineare la curva epidemica, caratterizzare le tendenze spaziotemporali nella dispersione, riconoscere la fine della trasmissione e monitorare l’effetto di eventuali interventi di controllo., Tuttavia, per stimare l’entità di un’epidemia, dobbiamo conoscere non solo il numero di casi confermati, ma anche il numero di casi sospetti, la proporzione dei casi sospetti che vengono testati e la sensibilità media del test utilizzato.
Abbiamo stimato l’entità dell’epidemia di infezione da virus Zika in Messico, dal numero di casi confermati tra le donne in gravidanza., Abbiamo anche confrontato l ” incidenza di microcefalia congenita, come riportato, di routine, nel database nazionale certificato di nascita, in due periodi: prima e dopo il virus Zika è stato confermato di essere in circolazione in Messico.
Metodi
Infezione sintomatica
Abbiamo stimato il numero totale di casi sintomatici di infezione da virus Zika che si erano verificati in Messico tra il giorno in cui è stato segnalato il primo caso messicano confermato, cioè 26 novembre 2015,15 e 20 agosto 2016., Abbiamo basato queste stime sui numeri riportati di casi confermati tra le donne in gravidanza che sono stati segnalati-all’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dal Ministero della Salute messicano,16,17 nello stesso periodo. Abbiamo assunto che, durante il nostro periodo di studio: (i) tutte le donne in gravidanza che mostrano i sintomi dell’infezione da virus Zika sono state testate per il virus, come raccomandato nelle linee guida nazionali, e (ii) la prevalenza dell’infezione tra le donne in gravidanza era la stessa di quella tra la popolazione totale., Per convertire il numero assoluto di casi al numero di casi confermati per 100 000 mesi di gravidanza, abbiamo stimato il numero di mesi di gravidanza durante il periodo di studio. Per questo, per prima cosa abbiamo calcolato il numero annuale rilevante di nati vivi moltiplicando il numero di donne messicane di età compresa tra 15 e 49 anni all’inizio del periodo di studio, che sono state proiettate dai dati rilevanti registrati nel censimento nazionale 2010 e stratificate in intervalli di età di cinque anni, 18 per i loro corrispondenti tassi di fecondità specifici,19 Successivamente, per stimare il corrispondente numero annuale di donne incinte, il numero totale di nati vivi è stato aumentato dell ‘ 11,5% per tenere conto delle gravidanze che si sono concluse con la nascita morta o l’aborto. I tassi di nati morti e aborti sono stati stimati direttamente dai registri nazionali di dimissione ospedaliera e di nati morti, rispettivamente.20,21 Per tenere conto della variazione mensile dei tassi di natalità, abbiamo distribuito la nostra stima del numero annuale di gravidanze in base alla distribuzione mensile delle nascite nel registro nazionale dei certificati di nascita.,22 Con queste informazioni, abbiamo stimato il numero di mesi di gravidanza durante il periodo di studio. Infine, abbiamo assegnato i mesi di gravidanza in due strati di rischio di esposizione al virus Zika, a seconda che il luogo di residenza della donna incinta fosse almeno 2200 m sul livello del mare. In Messico, le zanzare Aedes aegypti che agiscono come vettori del virus Zika sono endemiche solo ad altitudini inferiori a 2200 m sul livello del mare.23 Abbiamo stimato le altitudini di residenza dalle altitudini registrate, per ogni insediamento umano in Messico, nel censimento nazionale del 2010.,24
Il numero totale di infezioni sintomatiche da virus Zika verificatesi in Messico durante il nostro periodo di studio è stato stimato moltiplicando l’incidenza cumulativa stimata di infezione sintomatica tra le donne in gravidanza per una stima della popolazione totale che vive ad altitudini inferiori a 2200 m. Quest’ultima stima era una proiezione basata sui dati raccolti nel censimento nazionale del 2010. Abbiamo anche stimato il numero totale di infezioni asintomatiche, supponendo che in Messico, come osservato in un focolaio negli Stati federati di Micronesia,25 ce ne fossero 4.,5 infezioni asintomatiche per ciascuna sintomatica.
Microcefalia
Utilizzando i casi di microcefalia riportati nel database nazionale dei certificati di nascita,22 abbiamo stimato l’incidenza annualizzata di microcefalia congenita per due periodi che abbiamo classificato, in termini di presenza del virus Zika in Messico, come prima (1 gennaio 2010-30 novembre 2015) e dopo (1 dicembre 2015-30 settembre 2017). Utilizzando lo stesso database, abbiamo anche creato una serie temporale delle corrispondenti incidenze mensili di microcefalia.,
Il database dei certificati di nascita del Messico contiene informazioni su tutte le nascite registrate in Messico dal 2010. Le variabili registrate includono il sesso e il peso alla nascita del bambino, l’età e il luogo di residenza della madre e la data e il luogo di nascita. Sono anche registrate le descrizioni del medico curante di eventuali anomalie fisiche identificate durante l’esame fisico del bambino, così come il codice corrispondente dalla 10a revisione della classificazione statistica internazionale delle malattie e dei relativi problemi di salute (ICD-10).26 Qualsiasi anomalia codificata Q02.,Si è ipotizzato che X rappresenti un caso di microcefalia congenita. Abbiamo usato questi casi per stimare l’incidenza della microcefalia, come il numero di casi per 100 000 nati vivi.
Abbiamo quindi utilizzato un modello matematico, basato su una serie temporale interrotta da Poisson,27 per testare l’ipotesi che l’incidenza della microcefalia in Messico sia aumentata in modo significativo dopo che il virus Zika è stato rilevato per la prima volta nel paese.,abbiamo usato l’equazione:Yt = B0 + B1T + B2X + offsetwhere Yt rappresenta il numero di casi di microcefalia nel periodo t, B0 rappresenta la linea di base dell’incidenza di microcefalia, B1 è la variazione di incidenza nel corso del tempo, B2 è una stima del rapporto di tasso di incidenza (IRR) risultante da un confronto di incidenza nel periodo dopo che il virus è stato introdotto con che nel periodo prima dell’introduzione, T rappresenta il tempo trascorso dall’inizio del periodo di studio, in mesi, e X è un indicatore dicotomico codificati 1 per volte tra il 1 dicembre 2015 e il 30 settembre 2017 e 0 per tutte le altre volte., Il numero mensile di nascite (N), incorporato come termine di compensazione, consente di stimare l’incidenza della microcefalia come casi per 100 000 nati vivi.
Abbiamo suddiviso le serie temporali risultanti nelle sue parti componenti, cioè tendenza, variazione stagionale e rumore residuo o resto, utilizzando una procedura di decomposizione delle tendenze stagionali basata su una regressione ponderata localmente.28 Abbiamo adattato le serie temporali a tre diversi modelli misti lineari generalizzati., Per ciascuno, abbiamo usato il tempo come unica componente fissa, consentendo un’intercettazione casuale per anno e stratificata dall’elevazione del luogo di residenza della madre, come nella nostra stima dell’incidenza dell’infezione virale sintomatica. Abbiamo incorporato il tempo come termine lineare, come spline lineare o come spline cubica.29 Spline lineari consentono un cambiamento nella pendenza di una retta montata in punti predefiniti, noti come nodi. Le spline cubiche aggiungono maggiore flessibilità, consentendo ai dati di adattarsi a una curva in un periodo di tempo specificato., Utilizzando l’analisi della varianza, abbiamo testato l’ipotesi che l’andamento temporale della microcefalia riportata sia aumentato monotonicamente dopo novembre 2015. Utilizzando i criteri di informazione Akaike e Bayesian, abbiamo quindi selezionato il modello più adatto.
Risultati
Infezione sintomatica
Abbiamo stimato che, tra il 25 novembre 2015 e il 20 agosto 2016, ci sono state 2 639 451 gravidanze in Messico, di cui 1 439 933 nei 14 stati in cui sono state segnalate donne in gravidanza con infezione da virus Zika confermata., Poiché, nello stesso periodo, in Messico sono state segnalate 953 donne in gravidanza con infezione da virus Zika sintomatica confermata, le corrispondenti incidenze cumulative di tale infezione sono state stimate rispettivamente in 36,11 e 66,18 casi per 100 000 mesi di gravidanza (Tabella 1)., Quando abbiamo moltiplicato l’incidenza cumulativa stimata di infezione sintomatica tra le donne in gravidanza per la popolazione totale che vive ad altitudini inferiori a 2200 m sul livello del mare, abbiamo ottenuto una stima di 60 172 per il numero di infezioni da virus Zika sintomatiche verificatesi in tutto il Messico tra il 25 novembre 2015 e il 20 agosto 2016. La nostra stima del numero corrispondente di infezioni asintomatiche era 4,5 volte superiore, cioè 270 774.
- Tabella 1., Numero di gravidanze e numero riportato e incidenza di infezione da virus Zika confermata tra le donne in gravidanza, Messico, 25 novembre 2015-2 settembre 2016
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Tra il 25 novembre 2015 e il 20 agosto 2016, ciascuno dei 14 stati messicani ha riportato almeno un caso confermato di infezione da virus Zika. Insieme, questi 14 stati rappresentano il 38% della superficie terrestre e il 44% della popolazione nazionale stimata nel 2015. L ” incidenza cumulativa di infezione confermata sintomatica tra le donne in gravidanza variava da 0.,da 75 casi per 100 000 nello stato settentrionale del Nuevo León a 265 casi per 100 000 nel Guerrero sudoccidentale (tabella 1). Dopo Guerrero, gli stati con la più alta incidenza sono stati gli stati meridionali del Chiapas e Oaxaca, con 197,4 e 115,6 casi per 100 000, rispettivamente.
Microcefalia
Abbiamo scoperto che, in termini di numero di casi per 100.000 nascite, l’incidenza di microcefalia nel periodo successivo all’introduzione del virus Zika nel paese era significativamente superiore a quella del periodo precedente l’introduzione. In Messico, 12.,Sono stati registrati 7 milioni di nascite e 468 casi di microcefalia congenita sono stati segnalati durante il periodo precedente l’introduzione del virus Zika. La corrispondente incidenza stimata di microcefalia è stata di 3,7 (intervallo di confidenza del 95%, IC: da 3,34 a 4,01) casi per 100 000 nascite. Al contrario, durante il periodo successivo all’introduzione del virus Zika, sono state registrate 3,7 milioni di nascite e 428 casi di microcefalia segnalati, con un’incidenza cumulativa stimata di 11,5 (IC al 95%: da 10,42 a 12,6) casi per 100 000., Il modello di serie temporali interrotte di Poisson indicava un corrispondente aumento del tasso di microcefalia di circa 3 volte (IRR: 2,9; IC al 95%: da 2,3 a 3,6). Come previsto, l’aumento è stato più pronunciato tra coloro che vivono a meno di 2200 m sul livello del mare (IRR: 3,4; IC al 95%: da 2,9 a 3,9) rispetto a quelli che vivono ad altitudini più elevate (IRR: 2,7; IC al 95%: da 1,2 a 3,4). Fico. 1 mostra l’incidenza mensile tra le madri che vivono sotto i 2200 m e ad altitudini più elevate.
Fig. 1., Incidenza mensile di microcefalia congenita in base all’altitudine del luogo di residenza della madre, Messico, gennaio 2010–settembre 2017
Quando è stata confrontata la bontà di adattamento di ciascuno dei tre modelli misti lineari generalizzati (Tabella 2), il modello lineare-spline è risultato essere adatto ai dati di entrambe le categorie di altitudine., Il modello cubico-spline era, tuttavia, solo una buona misura per i dati per le popolazioni che vivono a meno di 2200 m sul livello del mare (Fig. 2).
- Tabella 2. Bontà di adattamento di tre modelli matematici ai conteggi mensili di casi di microcefalia congenita, Messico, 2010-2016
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Fig. 2., Output grafico di una generalizzata modello lineare misto di serie storiche per l’incidenza di microcefalia congenita, Messico, gennaio 2010–settembre 2017
Discussione
Abbiamo stimato che 60 172 infezioni sintomatiche da virus Zika si sono verificate in Messico tra il 25 novembre 2015 e il 2 settembre 2016. Sebbene riteniamo che questa stima sia conservativa, è ancora circa 40 volte superiore a quella indicata dal corrispondente tasso di incidenza precedentemente riportato, 1,66 casi per 100 000 popolazione,16 e quasi 30 volte superiore al numero di casi Zika confermati segnalati per il Messico durante questo periodo.,17
Le nostre altre stime indicano un triplice aumento dell’incidenza di microcefalia in seguito all’introduzione confermata del virus Zika. Gran parte dei nostri modelli matematici indica anche che l’introduzione del virus è stata positivamente associata ad un significativo aumento dell’incidenza mensile di microcefalia, in particolare tra le popolazioni che vivono al di sotto dei 2200 m sul livello del mare.
La nostra stima nazionale del numero di infezioni sintomatiche da virus Zika che si sono verificate per 100 000 mesi di gravidanza, cioè 36,11-66.,18 casi, appare bassa rispetto ai corrispondenti valori riportati per il Brasile (131,4), Colombia (210,3) e Venezuela (183,4).16,17 Tuttavia, i numeri di incidenza messicani hanno mostrato una notevole variazione geografica e i numeri per gli stati di Guerrero (265.3), Chiapas (197.4), Colima (121.6) e Oaxaca (115.6) erano più vicini a quelli riportati in Sud America., Dato il problema posto dal virus della dengue, 30 trasmesso anche da Aedes aegypti,23 nelle stesse aree, siamo rimasti sorpresi dalla relativamente bassa incidenza di infezione sintomatica da virus Zika che abbiamo registrato tra le donne incinte che vivono negli stati di Jalisco, Nayarit e Tamaulipas. In questi stati potrebbe esserci una sottovalutazione dei casi confermati.
Sebbene crediamo che la nostra ricerca abbia fornito una stima ragionevole dell’entità dell’epidemia di virus Zika in Messico, aveva diverse limitazioni., In primo luogo, abbiamo ipotizzato che, durante il nostro periodo di interesse, e come raccomandato nelle linee guida nazionali, tutte le donne in gravidanza che mostrano i sintomi dell’infezione da virus Zika in Messico sono stati testati per tale infezione entro cinque giorni dalla comparsa dei sintomi. Date le molte impostazioni povere di risorse e le molte gravidanze non volute e tarde riconosciute 31 che si verificano in Messico, questo sembra improbabile., L’infezione da virus Zika in alcune donne in gravidanza potrebbe essere passata inosservata perché i test non si sono verificati entro cinque giorni dall’inizio dei sintomi, le donne non erano consapevoli di essere in gravidanza e/o i sintomi delle donne erano così lievi che le donne non cercavano assistenza sanitaria. In Messico, tuttavia, le donne incinte nel loro secondo e terzo trimestre utilizzano i servizi sanitari più intensamente di qualsiasi altro gruppo di popolazione.32 Il livello di sottorapportazione dell ‘ infezione sintomatica da virus Zika durante la gravidanza può quindi essere ridotto., Uno dei maggiori fornitori di assistenza sanitaria del Messico, l’Instituto Mexicano del Seguro Social, stima che testa circa l ‘ 80% delle donne messicane incinte che presentano una sospetta infezione da virus Zika e rileva il virus in circa il 27,8% delle donne che testa.33 Se assumiamo che la prevalenza dell’infezione nel non testato sia la stessa di quella nel testato e che il test utilizzato abbia una sensibilità del 100%, queste cifre indicano che il 5,5% delle infezioni sintomatiche nelle donne in gravidanza non viene mai rilevato., Tuttavia, poiché non potevamo dire se i dati dell’Istituto fossero rappresentativi a livello nazionale, abbiamo deciso di non presumere che le nostre stime sul numero di infezioni sintomatiche nelle donne in gravidanza fossero troppo basse del 5,5%.
Un’altra potenziale fonte di pregiudizio nel nostro approccio è la nostra ipotesi che, rispetto ad altri individui, le donne in gravidanza non siano più e non meno suscettibili all’infezione da virus Zika e non abbiano più o meno probabilità di sviluppare i sintomi caratteristici di tale infezione una volta infettati., Tuttavia, i risultati di uno studio su larga scala di 28 219 camere non-incinta casi sintomatici in Puerto Rico indicato che l’incidenza dei sintomi di infezione tra le donne è stata nettamente superiore a quella tra i maschi: 936 rispetto 576 casi per 100 000.34 Questi risultati, e dati simili provenienti da Brasile,35 Stati Federati di Micronesia36 e Messico,15 indicano che, rispetto ai maschi, le femmine sono più probabilità di essere infettati, più probabilità di sviluppare i sintomi caratteristici di una volta infettato e/o più probabilmente provato una volta sintomatico, forse a causa di preoccupazione per anomalie congenite., Una conclusione di una recente revisione sistematica è stata che la trasmissione sessuale può essere responsabile di una percentuale sostanziale di casi di malattia da virus Zika.37 In particolare, tale trasmissione può fungere da meccanismo di mantenimento durante periodi di bassa densità vettoriale.38 Sebbene l’argomento rimanga controverso, 39, 40 non possiamo escludere che i cambiamenti legati alla gravidanza nel sistema immunitario di una donna aumentino la sua suscettibilità all’infezione sintomatica da virus Zika.,41
Come la nostra stima dell’incidenza di infezione sintomatica da virus Zika, anche la nostra valutazione della tendenza temporale nell’incidenza della microcefalia congenita in Messico ha i suoi limiti. Sebbene un forte aumento dell’incidenza della microcefalia, dopo che il virus Zika è stato confermato per la prima volta in Messico, sia visibile nei dati dei certificati di nascita che abbiamo esaminato, questo aumento, come quello simile riportato in Colombia,42 non può essere attribuito inequivocabilmente all’arrivo del virus. Al contrario, può rappresentare una co-occorrenza casuale o un aumento della percentuale di casi segnalati, ad esempio, come risultato di una maggiore consapevolezza della possibile associazione della microcefalia con il virus Zika, o può avere un’altra causa non ancora identificata. Tuttavia, il fatto che, nel nostro studio, il forte aumento fosse più evidente nella popolazione che viveva al di sotto di 2200 m sul livello del mare,cioè dove il vettore noto è endemico, 23 aggiunge supporto alla teoria che il virus Zika fosse la causa principale o unica dell’aumento. In Fig., 1 la forma della curva che mostra l’incidenza mensile di microcefalia congenita tra le donne che vivono sotto i 2200 m sopra, suggerisce che il virus Zika potrebbe essere circolato in Messico per almeno alcune settimane prima che il primo caso di infezione umana con il virus fosse confermato nel paese, nel novembre 2015. Questa possibilità è stata menzionata prima.43,44
I casi di microcefalia registrati sui certificati di nascita sono il risultato della segnalazione passiva da parte dei medici che assistono le nascite e non sono soggetti ad alcuna forma di validazione., In queste condizioni, errata classificazione del tipo di anomalia congenita presente, se presente, e la mancata notare e / o registrare una lieve anomalia congenita che è presente può essere abbastanza comune.45-48 La valutazione dell’accuratezza e della validità del database dei certificati di nascita messicani non sembra essere stata fatta a questo proposito. La nostra stima dell’incidenza della microcefalia in Messico prima dell’introduzione del virus Zika, vale a dire 3,7 casi per 100 000 nati vivi, sembra essere relativamente bassa se confrontata con i tassi riportati per l’Europa2 e gli Stati Uniti d’America,49 cioè., 19 e 20-120 casi per 100 000 nati vivi, rispettivamente. La spiegazione plausibile è che la maggior parte dei casi di microcefalia riportati sui certificati di nascita in Messico sono i casi più gravi che sono clinicamente evidenti e che molti casi più lievi non vengono segnalati.
Secondo le nostre stime, ci sono stati 177 casi messicani di microcefalia dopo l’introduzione del virus rispetto a quanto previsto dalla tendenza prima dell’introduzione, cioè 177 casi che potrebbero essere, provvisoriamente, attribuiti all’infezione materna con il virus Zika. Sulla base di questo valore e assumendo un intervallo di 3.,4-10 casi di microcefalia per 1000 donne incinte infettate dal virus Zika, 2 possiamo stimare il numero di donne incinte in Messico che sono state infettate dal virus Zika entro il 30 settembre 2017 a trovarsi tra 18 000 e 52 000. In una precedente simulazione matematica, il numero di casi di microcefalia attribuibili al virus Zika che si sarebbero verificati in Messico entro il 10 dicembre 2017 era previsto tra 314 e 1493.44 Entro la settimana epidemiologica 30 di 2017, tuttavia, il Messico aveva riportato solo formalmente 15 casi confermati di tale microcefalia.,17 Rispetto all’eccesso di 177 casi di microcefalia presenti nel database dei certificati di nascita, questo numero sembra piuttosto piccolo. Questo numero probabilmente illustra i limiti dell’uso solo di casi confermati tra le donne in gravidanza per monitorare le complicanze dell’epidemia di infezione da virus Zika.
In conclusione, è improbabile che un sistema di sorveglianza basato esclusivamente su casi confermati catturi l’entità di un’epidemia di infezione da virus Zika e deve essere supportato dalla raccolta e dall’analisi di routine di altri dati., Nonostante i limiti della nostra valutazione, i nostri risultati suggeriscono la vera entità dell’epidemia in Messico e l’intero onere che l’epidemia fa e può mettere sul sistema sanitario del Messico. Se le tendenze che abbiamo osservato continuano, il numero annuale di bambini nati con microcefalia in Messico potrebbe continuare a salire.,
Nella sua risposta alle epidemie di virus Zika e altri agenti patogeni, il sistema sanitario messicano deve rafforzare le sue capacità di sorveglianza e risposta, migliorare la qualità della raccolta e della condivisione dei dati, sviluppare una maggiore trasparenza e, quando possibile, adottare test diagnostici più accurati e sensibili.
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