Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

Il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), un membro della famiglia dei retrovirus, è l’agente eziologico della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). L’HIV invade varie cellule immunitarie (ad esempio, cellule T CD4+ e monociti) con conseguente calo del numero di cellule T CD4+ al di sotto del livello critico e perdita di immunità cellulo-mediata − pertanto, il corpo diventa progressivamente più suscettibile alle infezioni opportunistiche e al cancro.,

Invasione dell’HIV delle cellule immunitarie

L’HIV infetta le cellule T tramite interazione ad alta affinità tra la glicoproteina dell’involucro del virione (gp120) e la molecola CD4. L’infezione delle cellule T è assistita dal co-recettore delle cellule T chiamato CXCR4 mentre l’HIV infetta i monociti interagendo con il co-recettore CCR5 (Figura 1). Come illustrato nella Figura 2, dopo gp120 si lega a CD4 sulla cella T (1). Nucleocapsidi contenenti genoma virale ed enzimi entra nella cellula bersaglio (2)., A seguito del rilascio del genoma virale e degli enzimi dalla proteina di base, la trascrittasi inversa virale catalizza la trascrizione inversa di ssRNA per formare ibridi RNA-DNA (3). Per produrre HIV dsDNA il modello di RNA virale è parzialmente degradato dalla ribonucleasi H e il secondo filamento di DNA è sintetizzato (4). Il dsDNA virale viene traslocato nel nucleo e integrato nel genoma ospite dall’enzima integrasi virale (5). I fattori di trascrizione trascrivono il DNA provirale in ssRNA genomico (6), che viene esportato nel citoplasma (7)., Nel citoplasma, i ribosomi delle cellule ospiti catalizzano la sintesi delle proteine precursori virali (8). Le proteine precursori virali sono scisse in proteine virali da proteasi virali (9). L’HIV ssRNA e le proteine si assemblano sotto la membrana plasmatica della cellula ospite (10) formando gemme di virione da essa (11). La maturazione avviene nelle gemme formanti o dopo il germogliamento dalla cellula ospite (12). Durante la maturazione, le proteasi dell’HIV scindono le poli-proteine nelle singole proteine funzionali dell’HIV. I virioni maturi sono in grado di infettare un’altra cellula ospite.,

Innate immune cells (e.g., cellule dendritiche e cellule natural killer) sono la prima linea di difesa che l’HIV incontra all’ingresso nel corpo.

Macrofagi. I macrofagi tissutali sono una delle cellule bersaglio dell’HIV. Questi macrofagi ospitano il virus e sono noti per essere la fonte di proteine virali. Tuttavia, i macrofagi infetti hanno dimostrato di perdere la loro capacità di ingerire e uccidere microbi estranei e presentare l’antigene alle cellule T. Ciò potrebbe avere un contributo importante nella disfunzione immunitaria generale causata dall’infezione da HIV.

Celle dendritiche (DCs). Le DCS sono grandi cellule con estensioni citoplasmatiche dendritiche., Queste cellule presentano antigeni trasformati ai linfociti T nei linfonodi. Le DCS epidermiche, che esprimono i granuli di CD1a e Birbeck, sono probabilmente tra le prime cellule immunitarie a combattere l’HIV sulle superfici mucose. Queste cellule trasportano l’HIV dal sito di infezione al tessuto linfoide. I DCs follicolari, trovati in tessuto linfoide, sono inoltre cellule antigene-presentanti chiave che intrappolano e presentano gli antigeni sulle loro superfici delle cellule. Nei follicoli linfonodali, i DCS forniscono segnali per l’attivazione dei linfociti B.

Cellule natural killer (NK)., Le cellule NK hanno attività litica contro le cellule che hanno diminuito l’espressione dei principali antigeni del complesso di istocompatibilità (MHC) I. Poiché la presenza di MHC di classe I è necessaria per la presentazione del peptide ai recettori delle cellule T, le cellule NK sono importanti linee di difesa quando l’HIV sfugge alla risposta immunitaria cellulare. Le cellule NK proliferano in risposta all ‘ interferone di tipo 1 secreto dal DCS. Queste cellule NK stimolate rilasciano citochine come interferone γ (IFN-γ), fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e chemochine per attivare la proliferazione delle cellule T (risposta immunitaria cellulare)., Le cellule NK inibiscono anche la replicazione virale rilasciando IFN-γ.

Risposta immunitaria adattativa all’HIV

Risposta immunitaria cellulare all’HIV. La risposta immunitaria cellulare è indotta dall’ingresso dell’HIV nelle cellule bersaglio (ad esempio, cellule T) e dalla sintesi delle proteine virali (Figura 1). MHC classe I sulla superficie cellulare visualizza i frammenti peptidici HIV intracellulari degradati per il riconoscimento da parte dei recettori delle cellule T (TCR) su cellule T CD8+ (Figura 3). Le cellule T CD8 + lisano le cellule infette da HIV e secernono citochine, cioè interferone-γ (IFN-γ), fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e chemochine, cioè, MIP-1 α, MIP β e RANTES, che inibiscono la replicazione del virus e bloccano l’ingresso virale nelle cellule T CD4+. Lo sviluppo di cellule T CD8 + è fondamentale per il controllo della replicazione dell’HIV. Ciò si traduce in una diminuzione della viremia dopo l’infezione primaria. Nelle prime fasi dell’infezione, le cellule T CD4 + perdono la loro capacità proliferativa e quindi il loro contributo al controllo virale è minore. Tuttavia, durante l’infezione cronica le cellule T CD4 + sono presenti e secernono interleuchina-2 (IL-2) o citochine, come IFN-γ, per controllare la viremia.

Risposta umorale all’HIV., La risposta immunitaria umorale si verifica più tardi nell’infezione; pertanto, il livello di anticorpi durante l’infezione acuta è molto basso. Gli anticorpi non neutralizzanti contro le proteine strutturali (P17 e P24) sono i primi a comparire e generalmente non persistono. Successivamente verranno generati anticorpi neutralizzanti specifici per le proteine, coinvolti nell’ingresso del virus nelle cellule. Questi anticorpi sono specifici per: (1) la regione variabile di gp120 (V3); (2) siti di legame CD4 e recettori chemochine (cioè, CXCR4 e CCR5); (3) la proteina transmembrana gp41., È stato dimostrato che gli anticorpi neutralizzanti potenti svolgono un ruolo importante nel controllo dell’infezione da HIV in alcuni individui HIV+ privi di sintomi che mantengono un alto livello di cellule T CD4+ e una bassa carica virale.

Ci sono vari motivi che possono contribuire al fallimento del sistema immunitario per controllare l’infezione da HIV e prevenire lo sviluppo di AIDS. Infettando le cellule T CD4+, l’HIV è in grado di replicarsi prevalentemente nelle cellule T attivate e paralizzare uno dei componenti principali del sistema immunitario adattivo. L’HIV può anche stabilire un’infezione latente nelle cellule T CD4+ e rimanere invisibile alle cellule T CD8+ e quindi la replicazione può verificarsi più tardi nell’infezione e generare nuovi virioni., La mutazione antigenica all’interno degli epitopi delle cellule T può influenzare la capacità di legame delle molecole MHC ai peptidi virali, con conseguente incapacità dei TCR di riconoscere il complesso MHC-peptide. Infine, l’HIV è in grado di nascondersi dagli anticorpi anti-HIV esprimendo glicani non immunogenici su epitopi anticorpali chiave.