Discussione

I casi sono stati raccolti utilizzando più accertamenti. C’era solo un servizio di genetica regionale in cui non era possibile raccogliere dati dal servizio clinico o di laboratorio, sebbene i casi provenienti da quest’area fossero raccolti attraverso altre fonti. Di conseguenza, crediamo di aver raggiunto un alto accertamento, anche se ci sono diverse potenziali fonti di pregiudizio relative alla progettazione dello studio e alla raccolta di casi.,

In primo luogo, la raccolta retrospettiva dei dati si traduce in un inevitabile sotto-accertamento dei casi più anziani nello studio, in particolare quelli che sono morti e non sono più sotto la cura dei servizi di genetica clinica. Molti laboratori si sono trasferiti su sistemi di database informatici alla fine degli anni 1980 ai primi anni 1990 o hanno cambiato sistemi negli ultimi 10 anni. Questo può portare a difficoltà nel recupero di vecchi record e la quantità di dati persi varia tra i centri. Ciò sarà responsabile di parte dell’accertamento crescente nel tempo visto in fig 1.,

In secondo luogo, i casi più vecchi avevano maggiori probabilità di avere cariotipi non legati. Senza punti di interruzione, questi casi non potevano essere assegnati al gruppo di eliminazione grande o piccolo e quindi non erano inclusi in questa parte dell’analisi. Questo problema è stato superato in alcuni casi da uno studio clinico parallelo durante il quale i partecipanti hanno avuto un’analisi cromosomica ripetuta nel laboratorio di citogenetica di North Trent. Questo cariotipo ha fornito un punto di interruzione più preciso in 12/47 casi, ma ha anche modificato il punto di interruzione in 19/47 casi, sebbene solo otto di questi si siano spostati da un gruppo di dimensioni di eliminazione a un altro.,

Oltre ai pregiudizi introdotti dal design dello studio, ci saranno stati veri cambiamenti nell’accertamento clinico e nella mortalità nel tempo. I miglioramenti nell’analisi cromosomica e l’avvento del PESCE hanno permesso il rilevamento di bambini con delezioni piccole o submicroscopiche. Ci si aspetterebbe che questo abbia aumentato il numero di diagnosi, sia retrospettivamente che subito dopo la nascita, e la percentuale di bambini con piccole eliminazioni., Figura 2 mostra che, mentre vi è stato un costante aumento apparente nascita di incidenza, il numero di casi diagnosticati ogni anno è aumentato drammaticamente negli anni 1990. Non è possibile dedurre il numero di submicroscopica eliminazioni dal cariotipo rapporti poiché il PESCE è spesso usato per confermare una diagnosi anche quando la cancellazione è citogeneticamente visibile, ma l’avvento di questa nuova tecnologia ha chiaramente avuto un impatto sul numero di piccole delezioni diagnosticata., C’è stato anche un aumento del numero di delezioni distali, riflettendo una maggiore consapevolezza del fenotipo, l’uso di servizi genetici e miglioramenti nella risoluzione citogenetica. Nonostante il numero di diagnosi retrospettive, i bambini con piccole eliminazioni tendevano ad essere più giovani di quelli con grandi eliminazioni. Il rischio complessivo di morte in piccoli e grandi gruppi di delezione è stato adeguato in base all’età per tenere conto di questo fattore confondente.

Inoltre, i casi con delezioni distali hanno maggiori probabilità di essere diagnosticati rispetto a piccole delezioni., Ciò è in gran parte perché sono facilmente identificati sull’analisi citogenetica di routine. Due recenti studi hanno scoperto che i bambini con grandi delezioni hanno maggiori probabilità di avere anomalie congenite importanti che possono aumentare ulteriormente l’accertamento in questi casi.,1011 Mentre potrebbe sembrare che la morte e una conseguente necroscopia aumentino la probabilità di diagnosi nei casi con grandi eliminazioni, il piccolo numero di diagnosi fatte più di un anno dopo la nascita nella coorte deceduta (2/37, 5%) rispetto alla coorte viva (23/96, 24%) indica che alcuni casi possono morire prima che venga raggiunta una diagnosi. Ciò, in una certa misura, diminuirà il pregiudizio relativo verso la diagnosi di grandi eliminazioni.,

Al contrario, i bambini con delezioni piccole o submicroscopiche hanno meno probabilità di essere diagnosticati poiché le loro delezioni potrebbero non essere rilevate in assenza di sospetto clinico. I medici potrebbero non riconoscere il fenotipo più lieve che può essere associato a queste eliminazioni, originariamente descritto come sindrome di Pitt-Rogers-Danks. Poiché questo studio mostra che i bambini con piccole delezioni hanno una mortalità inferiore, ciò comporterà una sovrastima del tasso di mortalità reale.

Infine, i soggetti dello studio riflettono l’assistenza medica negli ultimi 35 anni che è cambiata radicalmente., Ci aspetteremmo un vero miglioramento della morbilità e della mortalità come risultato, con i bambini più piccoli che riflettono più accuratamente la sopravvivenza attuale. In quest’ottica, è stata calcolata la percentuale di bambini nati tra il 1989 e il 1998 deceduti (29,1%) ed è in realtà simile alla coorte totale (27,8%), anche se ciò riflette in parte l’aumento degli accertamenti in questo periodo di tempo., È possibile che i progressi nella rilevazione prenatale di anomalie congenite multiple e la qualità dell’analisi cromosomica prenatale possano aver portato a una riduzione del numero di nati vivi con anomalie congenite multiple o grandi eliminazioni cromosomiche, ma ci aspetteremmo che l’impatto di questo sulla mortalità sia piccolo.

Questa è la prima indagine su larga scala di questo tipo per WHS e di conseguenza fornisce una stima più accurata dell’incidenza minima della nascita di quanto non fosse stato precedentemente disponibile (circa 1 su 96 000)., Questa cifra sarà una sottovalutazione della vera incidenza, dato che non è possibile ottenere una completa accertamento dei casi diagnosticati e alcuni casi rimarranno non diagnosticati per i motivi discussi.

Sebbene questo studio mostri un miglioramento della mortalità nei primi due anni di vita da 34% 4 a 21%, negli ultimi 24 anni, si osservano cambiamenti più significativi quando si prende in considerazione la dimensione della delezione. Questi risultati mostrano che i bambini con grandi delezioni hanno un alto rischio complessivo di morte rispetto ai bambini con piccole delezioni (51,5% v 9.,7%) e ciò è confermato da un rapporto di probabilità aggiustato per età di 5,7 (95% CI=1,7-19,9).

Le curve di sopravvivenza mostrano che dopo l’età di due anni, il numero di morti diminuisce drasticamente. I bambini che raggiungono i 2 anni di età avranno vissuto questo periodo di alto rischio e avranno una prospettiva significativamente migliorata. L’alto tasso di mortalità infantile (17%) non sorprende quando si considerano le cause di morte più comuni. In 17/32 casi (53,1%), la morte è stata il risultato di anomalie congenite, anossia alla nascita o ritiro del supporto di terapia intensiva neonatale dopo la diagnosi., Inoltre, questi bambini sono soggetti a gravi infezioni respiratorie nella prima infanzia. Dei bambini che sono morti a causa di infezioni del tratto respiratorio, 5/7 erano di età inferiore ai 2 anni. Nessuno dei bambini sopravvissuti aveva un punto di interruzione più prossimale di p15, suggerendo che le eliminazioni più grandi sono incompatibili con la vita.

Non è possibile identificare il motivo dell’elevato rischio complessivo di morte in casi di cancellazione di grandi dimensioni da questo studio. Studi recenti, tuttavia, hanno scoperto che i bambini con grandi delezioni hanno maggiori probabilità di avere maggiori anomalie congenite., Questi non solo hanno una significativa morbilità e mortalità a sé stante, ma aumentano anche la suscettibilità del soggetto alle infezioni. Ciò sosterrebbe la proposizione che WHS in un esempio di una vera sindrome da delezione genica contigua, la teoria alternativa è l’emizigosità o le mutazioni in un singolo gene.2627

Le curve di sopravvivenza per i casi di delezione de novo e le traslocazioni suggeriscono che la sopravvivenza è più povera nelle traslocazioni, il che può essere dovuto all’effetto della trisomia coesistente., La differenza tra le due curve di sopravvivenza non era statisticamente significativa, quindi non è possibile trarre conclusioni clinicamente utili da queste osservazioni.

I dati sull’aspettativa di vita e la causa della morte sono importanti per i medici e le famiglie. Spesso fanno parte delle informazioni fornite ai genitori quando al loro bambino viene diagnosticato per la prima volta un disturbo cromosomico. Una previsione di scarsa aspettativa di vita può influenzare le decisioni sulla rianimazione e anche il legame tra genitore e figlio., È auspicabile che queste informazioni siano aggiornate e complete, ma questo è spesso difficile in condizioni rare. Queste informazioni serviranno da guida utile per i medici quando discutono l’aspettativa di vita con i genitori. Consentirà al medico di essere più ottimista sull’aspettativa di vita di un bambino se ha una piccola delezione e nessuna anomalia congenita maggiore. Pertanto, deve essere usato in concomitanza con una valutazione dello stato clinico del bambino, comprese le indagini cardiache e renali ove clinicamente indicato.