Terzo trimestre stato del ferro e l’esito della gravidanza non le donne anemiche; gravidanza sfavorevolmente colpiti dalla materna ferro in eccesso

Abstract

Uno studio prospettico osservazionale è stata eseguita su 488 donne con l’emoglobina ≥10 g/dl al momento della prenotazione per esaminare la relazione tra livelli sierici di ferritina concentrazione quartili a 28-30 settimane di gestazione con caratteristiche materne, complicazioni della gravidanza e del neonato esito., Mentre non vi era alcuna differenza nelle caratteristiche materne o nell’età gestazionale, le dimensioni del bambino diminuivano significativamente e progressivamente dal quartile più basso al quartile più alto. Nonostante una differenza significativa nell’incidenza delle donne multipare, non vi è stata alcuna differenza nell’incidenza della maggior parte delle complicanze ad eccezione della rottura prelavorale delle membrane e dell’ammissione del neonato all’unità neonatale., Rispetto agli altri tre quartili, il quartile più alto era associato ad un aumentato rischio di parto pretermine e asfissia neonatale, mentre il quartile più basso era associato a un ridotto rischio di pre-eclampsia, rottura prelavorale delle membrane e ammissione del neonato all’unità neonatale. Complessivamente, i quartili di ferritina erano correlati con altri parametri dello stato del ferro e degli indici eritrocitari e la concentrazione di ferritina era inversamente correlata al peso alla nascita del neonato., I nostri risultati hanno suggerito che la concentrazione di ferritina materna è principalmente un riflesso dello stato di ferro materno e un livello elevato è associato a un esito sfavorevole. La logica della supplementazione di ferro di routine nelle donne non anemiche deve essere riesaminata.,

Introduzione

Durante la gravidanza, le esigenze del feto e della placenta in crescita, così come l’aumento del volume del sangue materno e della massa dei globuli rossi, impongono una tale richiesta alle riserve di ferro materne che l’integrazione di ferro a dosi giornaliere tra 18 e 100 mg a partire dalle 16 settimane di gestazione in poi non potrebbe impedire completamente l’esaurimento delle riserve di ferro materne a termine (Thomsen et al., 1993; Milman et al., 1994). Lo sviluppo di anemia da carenza di ferro è associato ad un aumentato rischio di nascite pretermine e neonati a basso peso alla nascita (Ulmer e Goepel, 1988; Bhargava et al.,, 1991; Scholl et al., 1992; Hirve e Ganatra, 1994; Scholl e Hediger, 1994; Spinillo et al., 1994; Swain et al., 1994; Singla et al., 1997). Inoltre, le madri a cui era stata somministrata una supplementazione di ferro avevano ridotto il rischio di parto pretermine rispetto alle madri senza integratori (Scholl et al., 1997). Pertanto la relazione tra carenza di ferro materna e parto pretermine e restrizione della crescita fetale sembra essere ben stabilita.

Il miglior parametro dello stato del ferro materno attualmente disponibile è la concentrazione sierica di ferritina., La ferritina è un’importante proteina di stoccaggio del ferro che si trova non solo nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, ma anche nelle cellule della mucosa dell’intestino tenue, nella placenta, nei reni, nei testicoli, nei muscoli scheletrici e nel plasma circolante (Crichton, 1973). La ferritina fornisce ferro per la sintesi di proteine contenenti ferro, tra cui emoglobina (Hb) e mioglobina., La sua concentrazione è altamente correlata con le riserve di ferro del midollo osseo e diminuisce prima che si verifichino cambiamenti nella saturazione della transferrina, nel ferro sierico o nella concentrazione di Hb, in modo che la sua misurazione sia superiore alla misurazione della saturazione della transferrina o della concentrazione di ferro sierico nella diagnosi di carenza di ferro (Lipschitz et al., 1974; Worwood, 1977; Puolakka et al., 1980; Kaneshige, 1981; Romslo et al., 1983). In gravidanza, la concentrazione sierica di ferritina è massima a 12-16 settimane di gestazione, quindi cade con l’avanzare della gestazione per raggiungere un nadir al terzo trimestre (Puolakka et al.,, 1980; Kaneshige, 1981; Milman, 1994). Integratore minerale e vitaminico prenatale dato dal primo trimestre manterrebbe la ferritina sierica ad una concentrazione più elevata (Puolakka et al., 1980; Milman et al., 1994; Scholl et al., 1997).

In considerazione della forte associazione tra anemia da carenza di ferro e parto pretermine e neonati a basso peso alla nascita, ci si sarebbe aspettati che una bassa concentrazione sierica di ferritina fosse associata a questi esiti di gravidanza., Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che il rischio di parto pretermine era aumentato nelle donne con elevata concentrazione di ferritina sierica del secondo trimestre, indipendentemente dal fatto che fosse definita come superiore alla mediana (Tamura et al., 1996), al quartile più alto (Goldenberg et al., 1996), o superiore al 90 ° percentile (Scholl, 1998). È stato proposto che la concentrazione di ferritina riflettesse l’infezione del tratto genitale clinico e subclinico che in seguito aveva portato al parto pretermine (Goldenberg et al., 1996; Tamura et al., 1996; Scholl 1998)., Questo parere è stato supportato dalla constatazione che un aumento della concentrazione di ferritina era associato a sepsi neonatale in donne con rottura prematura delle membrane a<32 settimane di gestazione (Goldenberg et al., 1998).

Tuttavia, è improbabile che tutte le donne con elevata concentrazione di ferritina soffrissero di un’infezione clinica o subclinica e si dovrebbe anche intrattenere la possibilità di un eccesso di ferro materno., Mentre c’è abbondante letteratura sulla carenza di ferro materna e il beneficio della supplementazione di ferro, non ci sono praticamente dati sul possibile effetto di un’alta concentrazione di ferro o eccesso di ferro in gravidanza. Con l’aumento dell’affluenza in molte società e l’accresciuta consapevolezza dell’importanza di un’adeguata assunzione nutrizionale in gravidanza, molte donne incinte hanno migliorato l’assunzione dietetica di ferro o hanno assunto ulteriori integratori di ferro auto-acquistati., Questi fattori probabilmente spiegano la diminuzione dell’incidenza di anemia da carenza di ferro di oltre la metà nel nostro ospedale negli ultimi 3 decenni (Lao e Pun, 1996). Crediamo che nelle donne non anemiche, un’elevata concentrazione di ferritina sia più probabile che sia un riflesso di un aumento del deposito di ferro materno se questo è correlato con altri parametri come la concentrazione di ferro nel siero e la saturazione della transferrina, o con la concentrazione di Hb e gli indici dei globuli rossi come il volume corpuscolare medio (MCV)., Abbiamo quindi eseguito uno studio osservazionale prospettico in un gruppo di donne cinesi non anemiche per chiarire la relazione tra la concentrazione di ferritina materna, altri parametri dello stato del ferro e l’esito della gravidanza.

Materiali e metodi

Il nostro ospedale regionale si rivolge solo ai pazienti pubblici, con ~5000 consegne all’anno. Alla prima visita prenatale, il sangue viene prelevato per determinare la concentrazione di Hb, il volume corpuscolare medio (MCV) e il gruppo sanguigno., Lo screening MCV viene eseguito per identificare le madri a rischio di portare i tratti della talassemia, e quelle con un MCV di < 80 fl avranno ulteriori indagini incluso il MCV del padre. La diagnosi prenatale verrà eseguita se i risultati MCV della coppia sono entrambi <80 fl. Ai pazienti con concentrazione di Hb < 10 g / l in qualsiasi momento della gravidanza viene diagnosticata anemia. Essi sono ulteriormente studiati per determinare la causa dell ‘ anemia e quindi trattati di conseguenza., Un preparato multivitaminico contenente 29 mg di ferro elementare è prescritto a tutti i pazienti da 20 settimane di gestazione. A 28-30 settimane, la concentrazione di Hb viene determinata nuovamente e la terapia con ferro viene somministrata ove necessario.

In uno studio prospettico, le madri che erano state prenotate prima di 20 settimane di gestazione con una concentrazione di Hb> 10 g/dl sono state reclutate per un periodo di 4 mesi nella clinica prenatale al momento della ripetizione della stima di Hb a 28-30 settimane di gestazione, per studiare la loro concentrazione di ferritina sierica dopo aver ottenuto il consenso informato., La gestazione di 28-30 settimane è stata scelta per il prelievo di sangue perché la domanda e il potere di assorbimento del ferro è maggiore nel terzo trimestre (Whittaker et al., 1991) e un’elevata concentrazione di ferritina sierica a 28 settimane di gestazione ha dimostrato di essere associata ad un aumentato rischio di parto pretermine (Scholl, 1998). Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell’ospedale. A nessuno di questi soggetti sono stati somministrati preparati di ferro in aggiunta alla supplementazione di routine, poiché non erano anemici., Sono stati esclusi i pazienti con anemia preesistente o altre patologie del sangue ed emoglobinopatie, che potrebbero avere una concentrazione di ferritina molto elevata a causa di un problema di utilizzo.

Dopo la venepuntura, 3 ml di sangue sono stati raccolti in una bottiglia normale e quindi inviati al laboratorio dove il siero è stato diviso in aliquote per il successivo dosaggio in batch della concentrazione di ferritina sierica (Immunoassay enzimatico microparticellare, IMx System of Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). I coefficienti di variazione intra – e inter-batch erano rispettivamente del 3,4 e del 3,5%., Il normale intervallo di riferimento stabilito dal laboratorio per le donne in premenopausa nella nostra popolazione locale era 13-180 pmol / l. I risultati della concentrazione di ferritina sierica sono stati accecati agli ostetrici responsabili.,uding emorragia antepartum, pre-eclampsia, prelabour rottura delle membrane (PROM; la rottura delle membrane per ≥1 h prima dell’inizio del lavoro) che potrebbero essere causa di parto prematuro e di consegna e che potrebbe riflettere subclinica infezione del tratto genitale, il travaglio pretermine spontaneo del lavoro prima di 37 settimane complete di gestazione), parto pretermine (consegna prima di 37 settimane di gestazione, con o senza il travaglio pretermine), e asfissia neonatale (punteggio di Apgar <7 come definito dal pediatra di libera scelta), sono stati recuperati dall’archivio di quelli che ha trasportato in ospedale per le analisi., Abbiamo distinto tra parto pretermine spontaneo con conseguente parto pretermine (parto pretermine) e tutte le gravidanze con parto pretermine (parto pretermine) per determinare se una concentrazione di ferritina aumentata potrebbe essere associata solo a parto pretermine, o parto pretermine, o entrambi. I dati sono stati analizzati in base ai quartili della concentrazione di ferritina sierica. È stata analizzata anche la relazione tra la concentrazione sierica di ferritina e le misurazioni materne e infantili come età, peso e altezza., L’analisi unidirezionale della varianza è stata utilizzata per determinare le differenze nelle variabili continue in relazione ai quartili di ferritina, con il test di intervallo multiplo di Duncan impostato al livello 5% per identificare i gruppi che erano diversi. Il test χ2 o il test esatto di Fisher è stato utilizzato per le variabili categoriche a seconda del numero in ogni cella. Il coefficiente di correlazione (r) di Pearson è stato calcolato per esaminare la relazione tra l’incidenza di ogni complicazione/risultato e i quartili di ferritina., Il coefficiente di correlazione di Spearman (ρ) è stato utilizzato per correlare la concentrazione di ferritina sierica con i parametri materni e infantili e l’analisi di regressione multipla utilizzando concentrazioni di ferritina, ferro e transferrina log-trasformate è stata utilizzata per determinare quali parametri erano determinanti significativi dell’esito del peso alla nascita del bambino. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando un pacchetto di computer commerciale (SPSS/PC).

Risultati

Dei 511 pazienti reclutati, 488 sono stati infine consegnati nel nostro ospedale., La distribuzione della concentrazione di ferritina sierica è risultata positiva; i valori di 25°, 50 ° e 75 ° quartile erano rispettivamente 18, 26 e 44 pmol/l. Il numero di pazienti dal quartile più basso al quartile più alto era 144, 116, 111 e 117 rispettivamente. Non c’era differenza nell’età materna, altezza, peso o indice di massa corporea (BMI) tra i quattro gruppi (Tabella I)., Sebbene non vi fosse alcuna differenza nell’età gestazionale, vi era una significativa diminuzione del peso alla nascita, del rapporto peso alla nascita (peso alla nascita diviso per il valore medio per la gestazione), della lunghezza del tallone della corona e del peso placentare, dal quartile più basso al quartile più alto. Tuttavia, non vi è stata alcuna differenza nel BMI medio del neonato, nel rapporto tra peso placentare e peso alla nascita (rapporto placentare) o nei punteggi di Apgar al primo e al quinto minuto.,

L’incidenza delle donne multipare era diversa tra i quattro gruppi, con la più alta incidenza per il quartile più basso e il secondo più alto, seguito dal quartile più alto e quindi dal secondo quartile più basso (Tabella II). Tuttavia non vi era alcuna differenza significativa nell’incidenza di emorragia antepartum, pre-eclampsia, parto pretermine, parto pretermine o taglio cesareo., C’era una maggiore incidenza di PROM, tuttavia, per i tre quartili superiori rispetto al quartile più basso, e c’era una debole ma significativa correlazione lineare tra l’incidenza di PROM con quartili crescenti (r = 0,089, P = 0,041). Il quartile più basso e il quartile più alto hanno avuto la più bassa incidenza di bambini piccoli per età gestazionale (SGA, peso alla nascita ≤10 ° percentile per la popolazione locale)., L’incidenza di neonati di età gestazionale (LGA, peso alla nascita >90 ° percentile) era più alta nei quartili più bassi e secondi più alti e più bassa nel quartile più alto, ed era presente una significativa correlazione inversa con l’aumento dei quartili (r = -0.110, P = 0.015). Non c’era alcuna differenza significativa per il punteggio Apgar <7 al quinto minuto. L’incidenza di ammissione nell’unità neonatale è stata significativamente (P = 0,029) diversa con l’incidenza più alta nel secondo quartile più basso e l’incidenza zero nel quartile più basso.,

In associazione con l’aumento dei quartili di ferritina, si è verificato un aumento progressivo e significativo delle concentrazioni sieriche di saturazione del ferro e della transferrina e una diminuzione della concentrazione di transferrina (Tabella III). Sebbene non vi sia stata alcuna differenza significativa nella concentrazione di Hb al momento della prenotazione tra i quattro gruppi, la concentrazione di Hb e gli altri indici eritrocitari così come l’ematocrito a 28-30 settimane hanno mostrato un significativo aumento progressivo dal quartile più basso al quartile più alto. Tuttavia, non è stata trovata alcuna differenza nel numero di globuli bianchi.,

Nel complesso, la concentrazione sierica di ferritina è risultata positivamente correlata con l ‘età e il peso materno e inversamente con l’ età gestazionale infantile, il peso alla nascita, il rapporto peso alla nascita, peso placentare e lunghezza corona–tallone (Tabella IV). L’analisi di regressione multipla graduale è stata eseguita sui seguenti parametri: peso materno e BMI, parità e valori log-trasformati di ferritina sierica, concentrazione di ferro e transferrina, nonché saturazione della transferrina, per determinare quale di questi parametri era significativamente correlato con il peso alla nascita dopo la regolazione per l’età gestazionale., I parametri significativi sono stati il peso materno (P < 0.0001), log-trasformati concentrazione di ferritina (P = 0,0009), e log-trasformati transferrina concentrazione (P = 0.0344), e la seguente equazione di regressione è stato ottenuto:

Peso = 1163 + 20 (peso materno) +

710 (log transferrina) – 231 (log ferritina)

c’era una differenza significativa nella ematocrito tra i quattro quartili, è stato possibile che l’effetto sul peso alla nascita era dovuto al plasma variazioni di volume indipendente da variazioni di depositi di ferro., Su ulteriori analisi, l’età gestazionale e il peso alla nascita sono risultati significativamente correlati con ematocrito (P < 0,0001 e P = 0,022 rispettivamente). L’analisi di regressione è stata utilizzata per esaminare la relazione tra età gestazionale, peso materno, ematocrito e concentrazione di ferritina log-trasformata sul peso alla nascita. I parametri significativi per il peso alla nascita includevano il peso materno (P < 0,0001), l’età gestazionale (P < 0,0001) e la concentrazione di ferritina log-trasformata (P < 0.,0001), ma non ematocrito (P = 0,397).

Discussione

L’incidenza di neonati a basso peso alla nascita segue una distribuzione a forma di U in relazione alla concentrazione di Hb materno, essendo aumentata con concentrazioni di Hb basse e alte (Murphy et al., 1986; Steer et al., 1995). L’effetto dell’anemia sull’esito della gravidanza è anche correlato alla gestazione al momento della diagnosi, poiché le nascite a basso peso alla nascita e pretermine sono aumentate con l’anemia diagnosticata all’inizio della gravidanza ma non durante o dopo il secondo trimestre, quando l’effetto si inverte (Bhargava et al., 1991; Gaspar et al.,, 1993; Rasmussen e Øian, 1993; Scholl e Hediger, 1994). L’associazione tra neonati a basso peso alla nascita e altri esiti avversi della gravidanza con un’alta concentrazione di Hb nella seconda metà della gravidanza è probabilmente correlata a un fallimento dell’espansione del volume plasmatico che normalmente si verifica in questo momento e l’alto Hb riflette effettivamente l’emoconcentrazione (Dunlop et al., 1978; Koller et al., 1979, 1980; Sagen et al., 1984; Huisman e Aarnoudse, 1986; Lu et al., 1991; Rasmussen e Øian, 1993; Steer et al., 1995)., In effetti, uno studio ha dimostrato che l’incidenza di ritardo della crescita intrauterina e parto pretermine non era significativamente diversa tra l’ematocrito ai quartili più alti e più bassi (Forest et al., 1996). Pertanto sia l’Hb che l’ematocrito non solo riflettono lo stato nutrizionale materno, ma agiscono anche come surrogati per altri fattori che influenzano l’esito della gravidanza.

La relazione tra la concentrazione di ferritina sierica materna e l’esito della gravidanza è meno chiara. Uno studio iniziale non ha trovato alcuna associazione tra carenza di ferro e parto pretermine spontaneo (Paintin et al., 1966)., Studi successivi hanno dimostrato un’associazione tra parto pretermine con basso (Ulmer e Goepel, 1988; Scholl et al., 1992) e alte concentrazioni di ferritina (Goldenberg et al., 1996, 1998; Tamura et al., 1996; Scholl, 1998). In uno studio (Tamura et al., 1996), la concentrazione di ferritina sierica era inversamente correlata all’età gestazionale, ma non è stata trovata alcuna correlazione simile con altri indici di carenza di ferro, e i soggetti con uno stato di ferro inadeguato avevano avuto un rapporto di probabilità inferiore, anche se statisticamente non significativo, per il parto pretermine precoce., D’altra parte, gli integratori minerali e vitaminici hanno aumentato la concentrazione di ferritina a 28 settimane di gestazione e diminuito il rischio di parto pretermine (Scholl et al., 1997). Tuttavia, un’alta concentrazione di ferritina non è sempre equivalente all’abbondante deposito di ferro. A parte l’infezione del tratto genitale (Goldenberg et al., 1996, 1998; Tamura et al., 1996; Scholl, 1998), la concentrazione di ferritina sierica è aumentata nell’ipertensione indotta dalla gravidanza e nell’eclampsia a seguito del rilascio di ferritina tissutale e del cambiamento della ferrocinetica (Entman et al., 1982; Raman et al., 1992)., Nelle cellule epatiche coltivate, la ferritina viene secreta in risposta al ferro e alle citochine interleuchina-1-β e al fattore di necrosi tumorale-α (Tran et al., 1997). Inoltre, poiché la ferritina può essere trovata in molti tessuti (Crichton, 1973), danni o lesioni a uno qualsiasi di questi tessuti possono teoricamente aumentare la concentrazione di ferritina sierica. È quindi probabile che la concentrazione di ferritina sierica materna agisca anche come surrogato di altri fattori che hanno un impatto sull’esito della gravidanza.

Abbiamo esaminato la relazione tra l’aumento della concentrazione di ferritina e l’esito della gravidanza in soggetti non anemici., Abbiamo quindi escluso quelli con tratto di anemia o talassemia diagnosticati prima del terzo trimestre per eliminare gli effetti confondenti della preesistente anemia da carenza di ferro, nonché quello di un aumento della riserva di ferro nonostante la presenza di anemia nei portatori del tratto di talassemia. Non abbiamo potuto dimostrare alcuna correlazione tra la concentrazione di ferritina a 28-30 settimane di gestazione e lo stato nutrizionale materno all’inizio della gravidanza, poiché non vi era alcuna differenza significativa nel peso o BMI o Hb al momento della prenotazione., Nonostante ciò, i quartili più alti hanno avuto un concomitante aumento di altri parametri dello stato del ferro e degli indici dei globuli rossi, oltre all’aumento della concentrazione di Hb. Queste associazioni non potevano essere attribuite semplicemente alla presenza di complicanze come l’infezione o la pre-eclampsia, poiché non è stata dimostrata alcuna correlazione coerente tra i quartili di ferritina con l’incidenza di queste complicanze., Inoltre, la differenza nell’incidenza di PROM è scomparsa quando il quartile più alto è stato confrontato con gli altri tre quartili combinati, e non vi è stata alcuna differenza nel conteggio dei globuli bianchi. Nei nostri soggetti, la concentrazione di ferritina era quindi più probabile che fosse un riflesso di un aumento delle riserve di ferro al momento del prelievo di sangue. Ciò potrebbe essere stato conseguente ad un aumento dell’assunzione alimentare e / o dell’assorbimento intestinale. Di interesse, non abbiamo trovato alcuna correlazione tra quartili di ferritina con il rapporto placentare, in contrasto con uno studio precedente (Godfrey et al.,, 1991) in cui il rapporto placentare era correlato con lo stato del ferro materno come indicato dal MCV.

Nel complesso, l’esito della gravidanza nel quartile più alto è stato meno favorevole. Sebbene i nostri soggetti avessero un prelievo di sangue a 28-30 settimane di gestazione, che era più tardi rispetto ad alcuni degli studi che avevano dimostrato una relazione tra ferritina sollevata e parto pretermine (Goldenberg et al., 1996; Tamura et al., 1996), potremmo ancora trovare un’associazione simile. Inoltre, il rischio di asfissia era aumentato nel quartile di ferritina più alto, un’osservazione non riportata prima., Anche l’aumento del deposito di ferro materno sembrava avere un impatto negativo sul peso alla nascita. Poiché i valori di Hb ed ematocrito non hanno dimostrato una tendenza all’aumento con l’aumento dei quartili, è improbabile che l’aumento della viscosità del sangue sia stato il fattore sottostante. Ciò sarebbe d’accordo con il rapporto che nessuna differenza significativa nella prevalenza della restrizione della crescita fetale e del parto pretermine potrebbe essere trovata tra i quartili di ematocrito più alti e più bassi (Forest et al., 1996)., È stato possibile che, oltre all ‘effetto sull’ Hb e sull ‘ematocrito, i cambiamenti nel metabolismo materno del ferro abbiano esercitato un effetto indipendente sull’ esito della gravidanza.

Sebbene l’utilità clinica del livello di ferritina nella previsione dell’esito neonatale possa apparire limitata (Goldenberg et al., 1998), i risultati di questo e di altri studi hanno suggerito la necessità di riesaminare il metabolismo del ferro materno e l’esito della gravidanza. I neonati di madri che ricevevano profilassi di ferro di routine o selettiva durante la gravidanza hanno fatto altrettanto bene in media di 6,5 anni di follow-up (Hemminki e Merilainen, 1995)., Pertanto, se un’elevata concentrazione di ferritina riflette un eccesso di ferro materno ed è associata ad un esito sfavorevole della gravidanza, la logica della supplementazione di ferro di routine nelle madri non anemiche deve essere riesaminata.