FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione del metaxalone nell’uomo non è stato stabilito, ma può essere dovuto alla depressione generale del sistema nervoso centrale.
Metaxalone non ha azione diretta sul contractilemechanism del muscolo striato, della piastra terminale del motore o della fibra nervosa.,
Farmacocinetica
La farmacocinetica di metaxalone è stata valutata in volontari adulti sani dopo somministrazione singola di SKELAXINA in condizioni di digiuno e alimentazione a dosi comprese tra 400 mg e 800 mg.
Assorbimento
Le concentrazioni plasmatiche di picco di metaxalone si verificano approssimativamente 3 ore dopo una dose orale di 400 mg in condizioni di digiuno.Successivamente, le concentrazioni di metaxalone diminuiscono log-linearmente con un’emivita terminale di 9,0 ± 4,8 ore., Raddoppiando la dose di SKELAXIN da 400 mg a 800 mg si ottiene un aumento approssimativamente proporzionale dell’esposizione al metaxalone come indicato dalle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) e dall’area sotto la curva (AUC).Non è stata studiata la proporzionalità della dose a dosi superiori a 800 mg. La disponibilità assoluta di metaxalone non è nota.
I parametri farmacocinetici a dose singola di metaxalonein due gruppi di volontari sani sono riportati nella Tabella 1.,
Tabella 1: Metaxalone farmacocineticoparametri medi (%CV)
Effetti alimentari
Uno studio crossover randomizzato, bidirezionale, è stato condotto su 42 volontari sani (31 maschi, 11 femmine) a cui è stato somministrato uno SKELAXINtablet da 400 mg a digiuno e dopo una colazione standard ricca di grassi.I soggetti avevano un’età compresa tra 18 e 48 anni (età media = 23,5 ± 5,7 anni).Rispetto alle condizioni a digiuno, la presenza di un pasto ad alto contenuto di grassi al momento della somministrazione del farmaco aumentava C del 177,5% e aumentava l’AUC (AUC0-t, AUC∞)rispettivamente del 123,5% e del 115,4%., La concentrazione time-to-peak (Tmax) è stata alsodelayed (4,3 h versus 3,3 h) e l ‘ emivita terminale è diminuita (2,4 h versus 9,0 h) in condizioni di alimentazione rispetto al digiuno.
In un secondo studio sull’effetto alimentare di design simile, due compresse di SKELAXIN da 400 mg (800 mg) sono state somministrate a volontari sani (N=59, 37males, 22 femmine), di età compresa tra 18 e 50 anni (età media = 25,6± 8,7 anni). Rispetto alle condizioni a digiuno ,la presenza di un pasto ad alto contenuto di grassi al momento della somministrazione del farmaco aumentava C del 193,6% e aumentava l’AUC (AUC0-t, AUC∞) del 146,4% e del 142,2%, rispettivamente., Anche la concentrazione time-to-peak (Tmax)è stata ritardata (4,9 ore rispetto a 3,0 ore) e l’emivita terminale è diminuita (4,2 ore rispetto a 8,0 ore) in condizioni di alimentazione rispetto alle condizioni di digiuno. Risultati simili di effetto alimentare sono stati osservati nello studio di cui sopra quando una compressa di SKELAXIN 800 mg è stata somministrata al posto di due compresse di SKELAXIN 400 mg. L’aumento dell’esposizione al metaxalone coincidente con una riduzione dell’emivita può essere attribuito ad un assorbimento più completo del metaxalone in presenza di un pasto ad alto contenuto di grassi(Figura 1).,
Figura 1: Media (SD) Concentrazioni di Metaxalonefollowing una Dose di 800 mg al di sotto di Digiuno e Nutriti Condizioni
la Distribuzione, il Metabolismo, E l’Escrezione
anche se il legame alle proteine plasmatiche e absolutebioavailability di metaxalone non sono noti, il volume apparente ofdistribution (V/F ~ 800 L) e lipofilia (log P = 2.42) di metaxalonesuggest che il farmaco è ampiamente distribuito nei tessuti., Metaxalone ismetabolized by the liver and excreted in the urine as unidentified metabolites.Hepatic Cytochrome P450 enzymes play a role in the metabolism of metaxalone.Specifically, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, and CYP3A4 and, to a lesser extent,CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 appear to metabolize metaxalone.
Metaxalone does not significantly inhibit major CYPenzymes such as CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1, and CYP3A4. Metaxalone does not significantly induce major CYP enzymessuch as CYP1A2, CYP2B6, and CYP3A4 in vitro.,
Farmacocinetica In popolazioni speciali
Età
Gli effetti dell’età sulla farmacocinetica di metaxalonesono stati determinati dopo somministrazione singola di due compresse da 400 mg (800 mg) a digiuno e a pasto. I risultati sono stati analizzati separatamente, così come incombinazione con i risultati di altri tre studi. Utilizzando i dati combinati, i risultati indicano che la farmacocinetica di metaxalone è significativamente più influenzata dall’età in condizioni di digiuno che in condizioni di alimentazione, con biodisponibilità in condizioni di digiuno che aumenta con l’età.,
La biodisponibilità di metaxalone in condizioni di digiuno e di alimentazione in tre gruppi di volontari sani di età variabile è indicata in Tabella 2.
Tabella 2: Media (%CV) Farmacocinetica ParametersFollowing Singola Somministrazione di 400 mg SKELAXIN Compresse (800 mg) underFasted e Alimentato le Condizioni
Genere
L’effetto del sesso sulla farmacocinetica ofmetaxalone è stata valutata in uno studio open label, in cui il 48 sano adultvolunteers (24 maschi, 24 femmine) sono stati somministrati due SKELAXIN 400 mg compresse(800 mg) in condizioni di digiuno., La biodisponibilità di metaxalone è stata significativamente più elevata nelle femmine rispetto ai maschi, come evidenziato dalla Cmax (2115ng/mL versus 1335 ng / mL) e dall’AUC∞ (17884 ng·h/mL versus 10328 ng·h/mL).L ‘ emivita media è stata di 11,1 ore nelle donne e di 7,6 ore negli uomini. Il volume apparente di distribuzione del metaxalone è stato di circa il 22% superiore nei maschi rispetto alle femmine, ma non significativamente diverso se aggiustato per il peso corporeo.Risultati simili sono stati osservati anche quando i dati combinati precedentemente descritti sono stati utilizzati nell’analisi.,
Insufficienza epatica / renale
L’impatto della malattia epatica e renale sulla farmacocinetica del metaxalone non è stato determinato. In assenza di tali informazioni,SKELAXIN deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale.