Relazione tra livello di fosfato sierico e tasso di eventi cardiovascolari nelle persone con malattia coronarica

Il fosforo è essenziale per molteplici e diverse funzioni biologiche, tra cui trasduzione del segnale cellulare, metabolismo minerale e scambio energetico., Sebbene>l ‘ 80% del fosforo totale corporeo sia immagazzinato nelle ossa e nei denti, il fosforo intracellulare esiste sotto forma di composti organici come l’adenosina trifosfato e come anioni liberi come H2PO4−, che sono comunemente indicati come fosfato. Il fosforo sierico si presenta principalmente sotto forma di fosfato inorganico, che viene mantenuto all’interno dell’intervallo fisiologico regolando l’assorbimento alimentare, la formazione ossea e l’escrezione renale, nonché l’equilibrio con le riserve intracellulari.,1-4

Recentemente c’è stato un notevole interesse nella relazione tra l’aumento dei livelli di fosfato sierico e gli esiti cardiovascolari avversi.5 Tuttavia, gli studi disponibili hanno esaminato la relazione tra fosfato e risultati cardiovascolari in soggetti prevalenti con funzionalità renale compromessa, molti dei quali avevano iperfosfatemia palese e livelli di calcio sierico anormali derivanti da iperparatiroidismo secondario.,6-9 Data l’importanza biologica del fosforo, è plausibile che livelli più elevati di fosfato sierico possano anche essere associati a esiti avversi anche in assenza di malattie renali e iperfosfatemia.

Abbiamo testato l’ipotesi che livelli più elevati di fosfato sierico fossero associati al rischio di mortalità per tutte le cause e di esiti cardiovascolari avversi in una popolazione di partecipanti con malattia coronarica, la stragrande maggioranza dei quali non aveva iperfosfatemia palese.,

Metodi

Progettazione dello studio e pazienti

Questa analisi post hoc dei dati di uno studio randomizzato precedentemente condotto è stata approvata dall’institutional review board dell’Università di Alberta. Lo studio sul colesterolo e gli eventi ricorrenti (CARE), uno studio randomizzato di pravastatina contro placebo in 4159 individui con iperlipidemia e una storia di infarto miocardico,10 è stato descritto in dettaglio altrove.,In breve, gli uomini e le donne in postmenopausa erano eleggibili se avevano avuto un infarto miocardico acuto tra 3 e 20 mesi prima della randomizzazione, avevano un’età compresa tra 21 e 75 anni e avevano livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità da 115 a 174 mg/dL (da 3,0 a 4,5 mmol/L), livelli di glucosio a digiuno ≤220 mg/dL (12,2 mmol/L), frazioni di eiezione ventricolare sinistra ≥25% e nessuna insufficienza cardiaca congestizia sintomatica., Dopo la stratificazione secondo il centro clinico, i partecipanti idonei e consenzienti sono stati assegnati in ordine casuale generato dal computer in modo in doppio cieco per ricevere 40 mg di pravastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) una volta al giorno o placebo. L’assegnazione del trattamento è stata nascosta con un codice mantenuto centralmente.

Misurazione del fosfato sierico e della funzionalità renale

I livelli basali di fosfato sono stati misurati in partecipanti a digiuno con un test di molibdato di ammonio sull’analizzatore automatico Olympus AU1000 (intervallo normale, da 2,5 a 4,5 mg / dL)., Il fosfato sierico basale è stato considerato una variabile continua e in categorie (<2,5, da 2,5 a 3,4, da 3,5 a 3,9 e ≥4 mg/dL). Abbiamo stimato la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) usando la seguente equazione: 186×SCr−1.154×età (in anni)-0.203×1.210 (se nero)×0.742 (se femmina), dove SCr è creatinina sierica (in mg/dL). Questa formula ha dimostrato di avere un buon accordo con le misurazioni iothalamate di GFR.12 Partecipanti con GFR<60 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea sono stati considerati affetti da malattia renale cronica secondo le recenti linee guida.,12 Nelle analisi di sensibilità, abbiamo usato l’equation13 di Cockcroft-Gault o la creatinina sierica come stime alternative della funzionalità renale. La proteinuria è stata definita da tracce o proteine superiori all’analisi delle urine dell’astina di livello. Il fosfato e altri parametri biochimici ed ematologici sono stati misurati al basale e annualmente durante il follow-up.

Risultati dello studio

Il risultato primario di questa analisi è stato la mortalità per tutte le cause., Abbiamo anche preso in considerazione diversi esiti secondari, tra cui lo sviluppo dei sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, fatale o infarto miocardico non fatale e ictus ischemici o nonischemic e il composito di morte per malattia coronarica (compresi casi fatali infarto del miocardio, sia definita o probabile; morte improvvisa; morte durante l’intervento coronarico; e la morte da altre cause coronariche) o infarto miocardico non fatale confermato dal siero di creatina chinasi misurazioni., I decessi sono stati esaminati dal comitato dei risultati senza conoscere l’assegnazione del trattamento o i valori di laboratorio dell’individuo.

Analisi statistica

Abbiamo usato i test χ2 o 1-way ANOVA per testare le differenze nei fattori categoriali o continui, rispettivamente, tra le diverse categorie di fosfato sierico. La regressione lineare multivariata è stata utilizzata per determinare i fattori associati ai livelli sierici di fosfato basali. Abbiamo utilizzato modelli di rischi proporzionali di Cox per esaminare l’associazione tra livelli di fosfato sierico e risultati clinici., Le tecniche di selezione graduale all’indietro e in avanti hanno ottenuto risultati simili e le variabili significative al livello P<0.2 durante la selezione graduale all’indietro sono state incluse nel modello finale per la relazione tra fosfato e morte per tutte le cause.,dition per età, razza e sesso, la linea di base variabili prese in considerazione per l’inclusione nel modello multivariato erano fumatori di stato; l’uso di alcol; stato diabetico; uso di beta-adrenergici bloccanti, diuretici tiazidici, l’aspirina, e pravastatina; GFR; sistolica e diastolica; emoglobina; siero di calcio; albumina di siero; vita-fianchi circonferenza rapporto; indice di massa corporea; frazione di eiezione ventricolare sinistra; il digiuno del glucosio del siero; il digiuno sierici di trigliceridi; bassa densità di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità di colesterolo delle lipoproteine; il colesterolo totale; e il paese di trattamento (Stati Uniti o in Canada)., Le stesse covariate per il modello di morte per tutte le cause sono state utilizzate per regolare i modelli che esaminano la relazione tra fosfato e gli altri risultati clinici. Le curve di sopravvivenza aggiustate sono state prodotte per questi modelli finali usando il metodo della media delle covariate.14 Nelle analisi di sensibilità, sono state forzate nei modelli variabili aggiuntive che erano associate indipendentemente ai livelli di fosfato sierico nell’attuale set di dati o che probabilmente erano associate al rischio di esiti clinici., Abbiamo determinato che l’ipotesi di rischio proporzionale è stata soddisfatta esaminando i grafici del log-log negativo delle funzioni di sopravvivenza all’interno del gruppo rispetto al log-time e confrontando le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier (osservato) con Cox (atteso). I valori sono riportati come media±DS o percentuali; intervalli di confidenza al 95% (CIs) sono forniti quando appropriato, e tutti i valori di probabilità sono 2 lati. Le analisi sono state eseguite con il software Stata 8 SE.,

Risultati

Caratteristiche basali

Su 4159 partecipanti a CARE, 4127 avevano il fosfato sierico misurato al basale ed erano idonei per questa analisi. Le caratteristiche demografiche di questi partecipanti rimanenti sono riportate nella Tabella 1. Il fosfato sierico variava da 1,6 a 9,3 mg / dL (mediana, 3,3; intervallo interquartile, da 3,0 a 3,6; media, 3,3±0,5 mg/dL) e il 5,8% aveva livelli di fosfato sierico al di fuori del range normale di 2,5 a 4,5 mg/dL (iperfosfatemia in 24 di 4127, ipofosfatemia in 215 di 4127). La durata mediana del follow-up è stata di 59,7 mesi.,

I fattori associati a livelli sierici di fosfato più elevati

Le caratteristiche basali dei partecipanti allo studio sono riportate nella Tabella 1. I fattori che sono stati associati indipendentemente al livello di fosfato sierico sono mostrati nella Tabella 2. Nel complesso, vi è stata un’associazione diretta tra i livelli di GFR e di fosfato sierico, ma analisi stratificate hanno mostrato che il fosfato sierico era inversamente correlato con la funzione renale quando la GFR basale era < 60 ml/min/1,73 m2 e direttamente correlato con la funzione renale quando la GFR basale era ≥60 mL/min / 1,73 m2., Tuttavia, la funzionalità renale media era qualitativamente simile in tutte e 4 le categorie di fosfato sierico basale. Per esempio, la GFR media è stata di 68,2 ml/min/1,73 m2 nei soggetti con fosfato sierico <2,5 mg/dL e di 72,8 mL/min/1,73 m2 in quelli con fosfato sierico ≥4 mg/dL. Inoltre, i livelli sierici medi di fosfato erano simili nelle persone con e senza GFR basale<60 mL/min/1,73 m2 (3,3±0,5 versus 3,3±0,5 mg/dL; P>0,9).,

Associazione tra il livello sierico di fosfato e la morte per tutte le cause

È stata notata un’associazione significativa tra il livello basale di fosfato sierico e il rischio di morte per tutte le cause corretto per età, razza e sesso (hazard ratio per 1 mg / dL, 1,27; IC al 95%, da 1,02 a 1,58; P=0,03; Tabella 3). Quando i partecipanti sono stati suddivisi in 4 categorie in base al loro livello basale di fosfato (<2,5, da 2,5 a 3,4, da 3,5 a 3,9 e ≥4 mg/dL), è stata osservata una relazione graduata tra fosfato e morte dopo aggiustamento per età, razza e sesso (P per trend=0.,01; Tabella 3). Ad esempio, dopo aggiustamento per età, razza e sesso, i partecipanti con fosfato sierico ≥4 mg/dL avevano un HR per morte di 1,42 (IC al 95%, da 0,97 a 2,07) rispetto a quelli con fosfato sierico da 2,5 a 3,4 mg/dL. Ulteriori aggiustamenti per fattori associati indipendentemente alla mortalità utilizzando l’analisi multivariata graduale non hanno influenzato sostanzialmente la relazione graduata tra fosfato e rischio di morte (P per trend=0,03). Il rischio di mortalità completamente corretto nella più alta categoria di fosfato è stato 1,32 (IC al 95%, da 0,90 a 1.,94) rispetto al gruppo di riferimento (Tabella 3 e Figura 1). I risultati sono stati simili quando gli individui con GFR basale <60 mL/min/1,73 m2 sono stati esclusi e quando la creatinina sierica o l’equazione di Cockcroft-Gault sono stati usati per stimare la funzionalità renale (dati non mostrati). Inoltre, quando il GFR stimato è stato incluso nei modelli statistici, né l’aggiustamento né la stratificazione sulla presenza / assenza di GFR basale < 60 mL / min /1,73 m2 hanno influenzato i nostri risultati (dati non mostrati).,

Associazione tra il livello di fosfato sierico e la nuova insufficienza cardiaca congestizia

Risultati simili sono stati osservati quando è stato preso in considerazione lo sviluppo di una nuova insufficienza cardiaca sintomatica., Livelli più elevati di fosfato sierico sono stati associati ad un aumentato rischio di nuova insufficienza cardiaca dopo aggiustamento per età, sesso e razza (P per trend=0,02; Tabella 3) e nel modello (P per trend=0,03; Tabella 3). I partecipanti con fosfato sierico ≥4 mg / dL avevano una HR aggiustata per lo sviluppo di insufficienza cardiaca di 1,43 (IC al 95%, da 0,95 a 2,14) rispetto a quelli con fosfato sierico da 2,5 a 3,4 mg/dL.,

Associazione tra i livelli sierici di fosfato e gli eventi cardiovascolari

Dopo un aggiustamento completo, livelli più elevati di fosfato sierico al basale sono stati significativamente associati all’esito composito di infarto miocardico fatale o non fatale (P per trend=0,03). I partecipanti con fosfato sierico ≥4 mg / dL avevano una HR completamente aggiustata per l’insorgenza di infarto miocardico di 1,50 (IC al 95%, da 1,05 a 2,16) rispetto a quelli con fosfato sierico da 2,5 a 3,4 mg/dL., Il fosfato sierico basale è stato anche associato indipendentemente al rischio di morte coronarica o infarto miocardico non fatale (P per trend=0,03; Tabella 3). I partecipanti con fosfato sierico ≥4 mg / dL avevano una HR completamente aggiustata per sperimentare l’esito composito di morte coronarica o infarto miocardico non fatale di 1,32 (IC al 95%, da 0,95 a 1,84) rispetto a quelli con fosfato sierico da 2,5 a 3,4 mg/dL. Il rischio di ictus non è aumentato significativamente nei partecipanti con fosfato sierico ≥4 mg/dL rispetto a quelli con fosfato sierico da 2,5 a 3,4 mg / dL (HR aggiustato, 0,93; IC al 95%, 0.,46 a 1,85).

È stata osservata un’associazione graduata tra il livello basale di fosfato sierico e il rischio aggiustato di mortalità per tutte le cause, lo sviluppo di insufficienza cardiaca o infarto miocardico fatale o non fatale e l’esito composito di malattia coronarica fatale o infarto miocardico non fatale (tutti P per trend=0,03; Figura 1 e Figura 2). Non è stata osservata alcuna associazione significativa tra il livello basale di fosfato sierico e il rischio di ictus (P per trend=0,27).

La relazione tra il prodotto basale di ioni calcio-fosfato e gli esiti clinici avversi è stata testata inserendo un termine di interazione tra prodotti nei modelli Cox., Il termine di interazione non era significativo in tutti i modelli, suggerendo che il prodotto di fosfato di calcio non era associato indipendentemente a nessuno degli esiti avversi.

Analisi di sensibilità

Nelle analisi di sensibilità, abbiamo aggiustato per ulteriori fattori basali trovati associati ai livelli di fosfato sierico nell’attuale set di dati (uso di alcol, paese di trattamento, uso di bloccanti β-adrenergici, pressione arteriosa sistolica)., Queste caratteristiche sono stati costretti a modello rettificato presentato sopra, ma non modificare sensibilmente l’associazione tra alti livelli di fosfato sierico e l’aumento del rischio di morte (P per trend=0.047), nuovo insufficienza cardiaca (P per trend=0.02), fatale o infarto miocardico non fatale (P per trend=0.04), il composito di morte a causa di malattia coronarica o infarto miocardico non fatale (P per trend=0.04), o ictus (P per trend=0.33).,

Infine, abbiamo forzato nel modello corretto variabili aggiuntive che potrebbero essere associate sia all’esposizione che all’esito (uso basale di diuretici, uso di pravastatina, calcio sierico e proteinuria); non hanno influenzato in modo apprezzabile i risultati (dati non mostrati).,

Discussione

Abbiamo trovato un’associazione graduata e indipendente tra il livello basale di fosfato sierico a digiuno e il rischio di morte per tutte le cause, lo sviluppo di nuova insufficienza cardiaca e gli eventi coronarici in questa popolazione di individui con precedente infarto miocardico, la maggior parte dei quali aveva livelli di fosfato sierico entro, Rispetto ai modelli con aggiustamento solo per età, razza e sesso, l’aggiustamento aggiuntivo per potenziali confondenti (incluso l’uso di farmaci e la frazione di eiezione ventricolare sinistra) si è leggermente attenuato ma non ha abolito l’associazione tra fosfato sierico e esiti avversi.

Abbiamo identificato diverse caratteristiche che erano significativamente associate a livelli sierici di fosfato più elevati, tra cui sesso femminile, razza nera, stato diabetico, livelli più elevati di albumina sierica, livelli più bassi di emoglobina e fumo corrente., L’uso di bloccanti β-adrenergici e livelli più elevati di consumo di alcol erano anche associati a livelli di fosfato sierico più elevati, sebbene l’entità dell’aumento fosse piccola. La relazione tra funzione renale e fosfato sierico era complessa; come altri, abbiamo scoperto che livelli più bassi di GFR stimato erano associati a livelli leggermente più alti di fosfato sierico quando la funzione renale era compromessa.15 Tuttavia, nelle persone con funzione renale normale, il fosfato sierico aumentava leggermente con l’aumento del GFR e la maggior parte dei partecipanti al nostro studio aveva una funzione renale normale o quasi normale.,

Nonostante l’importanza del fosfato per diverse funzioni cellulari e fisiologiche, poche informazioni descrivono la relazione tra fosfato sierico e risultati clinici. Diversi studi recenti dimostrano che livelli più elevati di fosfato sono associati ad un aumentato rischio di morte per tutte le cause e cardiovascolare quando la funzionalità renale è compromessa, specialmente nelle persone con malattia renale allo stadio terminale.,La calcificazione vascolare 6-9 è stata postulata come il collegamento fra l’iperfosfatemia e gli esiti contrari nell’impostazione della malattia renale, forse accelerata dai livelli anormali del calcio e dall’iperparatiroidismo.5,16 Tuttavia, a differenza dei partecipanti al presente studio (solo il 5,2% dei quali aveva iperfosfatemia al basale), molti dei soggetti in questi studi precedenti avevano iperfosfatemia palese o stavano ricevendo farmaci che potrebbero aver influenzato l’associazione tra fosfato sierico e risultato., A nostra conoscenza, il presente studio è il primo ad esaminare la relazione tra fosfato sierico e risultati clinici in partecipanti con funzionalità renale generalmente normale.

Il potenziale meccanismo di associazione tra i livelli sierici di fosfato e gli esiti avversi nel presente studio non è chiaro. Livelli più elevati di fosfato sierico potrebbero identificare soggetti con iperparatiroidismo secondario, che è stato associato a esiti cardiovascolari avversi, specialmente quando la funzionalità renale è compromessa.,7,17 Tuttavia, l’iperparatiroidismo secondario sarebbe stato insolito nei partecipanti alla CURA, data la loro funzione renale relativamente conservata, e ci si aspetterebbe che l’iperparatiroidismo primario riduca i livelli di fosfato sierico. Sebbene non avessimo dati sui livelli di ormone paratiroideo, abbiamo controllato per GFR stimato e per altri fattori che potrebbero essere associati all’iperparatiroidismo come il calcio sierico e l’albumina.,

I livelli di 25-idrossivitamina D e calcitriolo sono ridotti nell’insufficienza cardiaca, in associazione con un aumento del fosfato sierico ma del calcio sierico apparentemente normale, dopo la correzione per l’albumina sierica.18-20 Si ipotizza che questo basso stato di vitamina D influenzi la contrattilità cardiaca attraverso effetti sui livelli intracellulari di calcio e fosfati20 ed è stato collegato ad un modesto aumento del rischio di infarto miocardico nella popolazione generale.,21 Sebbene i partecipanti alla CURA fossero privi di insufficienza cardiaca sintomatica al basale, ipotizziamo che livelli sierici più elevati di fosfato potrebbero essere un marker per lo stato di bassa vitamina D e la disfunzione miocardica subclinica. Questa ipotesi è supportata da dati che indicano che le riduzioni indotte dalla dieta nei livelli sierici di fosfato portano ad un aumento dei livelli di calcitriolo negli uomini sani.22,23 Poiché nessuna informazione sui livelli di 25-idrossivitamina D o calcitriolo era a nostra disposizione, tuttavia, questa ipotesi richiede ulteriori studi., Una considerazione finale è che livelli di fosfato sierico più elevati potrebbero indicare una compromissione della funzionalità renale, anche dopo un aggiustamento per GFR stimato, e che la gravità della malattia renale piuttosto che i livelli di fosfato di per sé potrebbero spiegare l’apparente associazione tra fosfato sierico più elevato e risultati clinici avversi.24 Abbiamo usato un’equazione basata sulla creatinina sierica per stimare la funzionalità renale che è raccomandata dalle autorità12 ma ha comunque alcune limitazioni.,25,26 Sebbene non abbiamo eseguito una misurazione gold standard di GFR come la clearance di iothalamate, i nostri risultati sono stati simili quando sono stati utilizzati indici alternativi di funzionalità renale e dopo l’esclusione di quelli con evidenza di GFR compromessa al basale, rendendo meno probabile che i nostri risultati siano stati confusi dalla presenza di insufficienza renale.

I punti di forza del nostro studio includono le sue dimensioni relativamente grandi e l’uso di un laboratorio centrale per tutte le misurazioni biochimiche., Inoltre, sono state effettuate misurazioni di laboratorio in soggetti in stato di digiuno, che probabilmente hanno ridotto la variabilità dei livelli di fosfato sierico tra i partecipanti.27 Infine, i risultati sono stati accertati secondo criteri prespecificati da individui che non erano a conoscenza dei livelli di fosfato sierico. Tuttavia, il nostro studio ha anche alcune limitazioni che dovrebbero essere considerate. Innanzitutto, poiché si trattava di un’analisi osservazionale post hoc, non possiamo escludere la possibilità di confusione residua., Tuttavia, l’ipotesi che i livelli sierici di fosfato sarebbero associati a esiti avversi è stata formulata prima dell’inizio delle analisi, riducendo il rischio di conclusioni spurie. Inoltre, ci siamo adeguati per più potenziali confondenti, comprese le caratteristiche associate ai livelli di fosfato sierico nel set di dati corrente. In secondo luogo, questa analisi riguarda una popolazione selezionata di individui con precedente infarto miocardico che erano eleggibili per uno studio randomizzato e quindi potrebbero non essere rappresentativi della popolazione generale., Ulteriori studi dovrebbero essere fatti per confermare che l’associazione tra fosfato e risultati avversi esiste in altre popolazioni. In terzo luogo, non possiamo escludere la possibilità che i nostri risultati siano stati influenzati dall’assunzione alimentare di fosfato e quindi che le abitudini alimentari possano confondere l’associazione tra fosfato e risultati avversi. In quarto luogo, il numero di partecipanti e risultati in alcuni strati (specialmente quelli con fosfato sierico <2,5 mg/dL) era piccolo e alcuni valori di probabilità erano di rilevanza statistica marginale., Il piccolo numero di soggetti con livelli di fosfato sierico nelle categorie più basse e più alte probabilmente ha contribuito alla relazione non significativa tra fosfato sierico (come variabile continua) e risultato, perché i test per la tendenza erano significativi quando il fosfato veniva trattato come variabile categoriale. Infine, sebbene non avessimo livelli di calcio ionizzato, l’aggiustamento simultaneo per il calcio sierico e l’albumina non ha influenzato i nostri risultati, suggerendo che i livelli di calcio ionizzato sono improbabili per essere un importante confonditore della relazione tra fosfato sierico e risultati clinici.,

In conclusione, abbiamo trovato una relazione indipendente graduata tra livelli più elevati di fosfato sierico e il rischio di insufficienza cardiaca, eventi cardiovascolari e morte per tutte le cause nelle persone con precedente infarto miocardico, la maggior parte dei quali aveva livelli di fosfato sierico e funzionalità renale entro il range di normalità. Data la pronta disponibilità e il basso costo dei saggi di fosfato sierico, questa scoperta può rivelarsi clinicamente utile., Sono necessari ulteriori studi per determinare la spiegazione dell’associazione tra fosfato e esiti clinici avversi e per confermare che questa relazione è presente in altre popolazioni.

Note a piè di pagina