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I macrofagi associati al tumore (TAMs) sono cellule residenti nei tessuti che si differenziano dai monociti circolanti nel sangue periferico. Possono costituire l’infiltrato leucocitario principale trovato all’interno dello stroma di molti tipi del tumore., Sebbene i macrofagi nei tessuti normali siano implicati nella fagocitosi dei microbi e nella presentazione dell’antigene alle cellule T, i TAMS hanno due fenotipi opposti,possono oherendorse proimmune e processi tumoricidi opromote la crescita del tumore e la metastasi sopprimendo l’immunità e promuovendo l’angiogenesi.Il fenotipo di TAMs è regolato da specifiche chemochine e citochine derivate dal tumore che polarizzano i macrofagi in un fenotipo proimmune ” M1 “o immunosoppressivo/proangiogenico “M2”., Il dicotomoustamphenotypes può spiegare perché i TAMs possono suscitare una prognosi infausta in alcuni tumori tra cui glioma e tumori al seno e una prognosi migliore in altri come tumori dello stomaco e del colon e alcuni lungcancers della prostata e non a piccole cellule (Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).La polarizzazione dei macrofagi è anche in parte regolata dall’ipossia intratumorale, in cui le cellule mieloidi infiltranti si accumulano e sono stimolate a secernere vari fattori immunosoppressivi e proangiogenici (De Palma e Lewis, 2013; Qian e Pollard, 2010).

In questo numero di Cancer CellCasazza et al., descrivere un meccanismo di guida Neuropilin-1 (Nrp1)-dipendente attraverso il quale i macrofagi entrano nell’area ipossica per suscitare funzioni proangiogeniche e immunosoppressive (Figura 1)(Casazza et al. 2013).Utilizzando eleganti strumenti genetici per interferire con la funzione Nrp1 in TAMs in vari modelli tumorali murini, hanno dimostrato che Semaphorin3A (Sema3A) media la segnalazione Nrp-1-dipendente di un plexina1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat porta all’attivazione di OVEGFR1 in TAMSE la loro successiva migrazione in regioni ipossiche., In particolare, sebbene i livelli di Sema3A e VEGF siano entrambi aumentati in condizioni ipossiche, Sema3A, ma non VEGF, è stato sufficiente per attirare i TAMs.Hanno testato questo generando TAMs con un mutante di legame Sema3A di Nrp1 che era ancora in grado di legarsi a VEGF. Questi macrofagi non sono riusciti a entrare nelle regioni ipossiche del tumore in modo simile a Nrp1-KO TAMs.As non appena i TAM sono stati posizionati nell’ambiente ipossico, l’espressione Nrp1 è stata repressa;questo ha terminato la risposta migratoria dei TAM a Sema3A.È interessante notare che la repressione Nrp1 dipendente dall’ipossia è stata facilitata dall’attivazione mediata da HIF2a della via Chenf-kB., La perdita di Nrp1 acceso Sema3A per mediare un PlexinA1/PlexinA4-mediata TAM arresto inimicarsi VEGFR1-indotta di attrazione e di rinchiudere Tam in regioni ipossiche (Figura 1).Come Tam passaggio da un anti – pro-tumoralphenotype su associazione con ipossico ambienti, gli autori hanno quindi chiesto come perdita di Nrp1 in Tam e la loro successiva differenti posizionamento all’interno dei tumori sarebbe influenzare la propagazione del tumore e la progressione.,

Casazza et al., esplorato la funzione di Nrp1 su TAMs creando topi condizionali TAM-specificNrp1-knockout (KO). I tumori ortotopici del polmone e del pancreas e i tumori di un modello murino di cancro al seno transgenico, nei topi Nrp1-KO sono cresciuti a solo una frazione delle dimensioni dei tumori nei topi wildtype (WT). La carenza di Nrp-1 nei TAMs ha prodotto tumori con quasi il doppio del numero di TAMs, probabilmente a causa dell’aumento dell’ipossia tumorale.Sorprendentemente, tuttavia, i TAMS si sono accumulati esclusivamente all’interno di normossiregioni., Inoltre, nonostante l’aumento dei TAM, i tumori endstage hanno mostrato una ridotta densità e perfusione dei vasi, suggerendo che i TAM Nrp1-KO erano compromessi nelle loro funzioni angiogeniche rispetto alle loro controparti WT. In effetti, i TAM isolati di WT hanno indotto una migrazione delle cellule endoteliali più robusta e una formazione capillare rispetto ai TAM Nrp1-KO. Inoltre, i TAMS Nrp1-KO secernevano più ossido nitrico, aumentavano la proliferazione di Tcell e risultavano più citotossici. È interessante notare che, Casazza et al., ha scoperto che il fenotipo acquisito “M1” TAM non è stato approvato dalla mancanza di Nrp1 di per sé perché WT e Nrp1-komacrofagi ottenuti dal midollo osseo erano ugualmente in grado di passare tra fenotipi proimmuni e immunosoppressivi su stimolazione appropriata in vitro. Un’ulteriore carenza di Nrp-1 nei TAMs non ha influenzato il numero di monociti circolanti o residenti né ha modificato la proliferazione e l’apoptosi dei macrofagi precludendo la regolazione ANRP1-dipendente del reclutamento o della differenziazione dei monociti/TAM., Piuttosto, questi studi eleganti hanno rivelato che bloccare Nrp1 in TAMs era sufficiente per mantenere le cellule in uno stato soppressivo del tumore intrappolando esclusivamente le cellule nelle aree normossictumor vascolarizzate.

Questi studi supportano il concetto di “riprogrammazione” dei macrofagi come approccio sufficiente e fattibile per abrogare l’angiogenesi e ripristinare l’immunità antitumorale mediata dalle cellule T(Coussens et al., 2013). Inoltre, Casazza et al. fornire una nuova opportunità terapeutica per trasformare il TAMsacontro il cancro modulando la loro posizione intratumorale attraverso l’inibizione della Pnr1.,Tale approccio è vantaggioso rispetto a quelli che mirano all’infiltrazione totale del TAM in quanto sfrutta le capacità di soppressione del tumore dei TAM.

Questi studi hanno anche importanti applicazioni cliniche. Anche se storicamente successo eradicazione del tumore era stato collegato con necrosi tumorale, vari studi hanno dimostrato che i farmaci che generano ipossia causano malattia più aggressiva in parte accumulando più cellule immunitarie innate soppressive immunitarie che facilitano l’angiogenesi, invasione tumorale e metastasi., I dati emergenti supportano la nozione che la normalizzazione della vascolarizzazione tumorale fornisce effetti benefici che consentono una migliore somministrazione di farmaci e un maggiore afflusso di cellule T.Un recente studio di Klug et al. dimostrato che l’irradiazione a basse dosi e il trasferimento di cellule T hanno normalizzato la vascolarizzazione tumorale e migliorato il reclutamento di cellule T CD8 + e TAMs che esprimono alti livelli del marker M1 iNOS (Klug et al., 2013). Allo stesso modo, Casazza et al. trovato che la normossia ha migliorato la secrezione di ossido nitrico da TAMs e ha indotto l’espansione delle cellule T CD8+., Quindi l’ossigenazione del tumore dovrebbe anche aiutare a reindirizzaremacrofagedifferenziazione per facilitare l’immunità antitumorale. Inoltre, il targeting Nrp1 limiterebbe i TAM alle aree ossigenate anche durante le terapie che inducono l’ipossia, inclusa la chemio e la radioterapia standard.

Gli autori confermano che l’esposizione di TAMs all’ipossia è un requisito per la loro acquisizione di un fenotipo di promozione del tumore; tuttavia, non è chiaro se l’ipossia regoli direttamente la riprogrammazione di M2. Un recente studio di Laoui et al., suggerisce che l’ipossia svolge un ruolo di supporto piuttosto che diretto nella guida delle funzioni M2 da parte di TAMs (Laoui et al., 2013). Facendo uso dei topi 2-haplodeficient dell’idrossilasi prolyly-4, questo gruppo ha trovato che l’ipossia ridotta del tumore ha provocato l’espressione downregulated del TAM dei geni in questione nella glicolisi, nell’angiogenesi e nella metastasi e non nei marcatori M2 tipici compreso il ricevitore del mannosio e l’arginasi. Ciò suggerisce che il targeting dell’asse Nrp1/Sema3A può sinergizzarsi con approcci di riprogrammazione per fornire migliori risposte antitumorali mediate dal TAM.,

A sostegno di queste ipotesi, il blocco di Nrp1 nei modelli tumorali preclinici è stato incoraggiante, sopprimendo sia l’angiogenesi che la crescita tumorale, e gli studi clinici sono attualmente in corso(Pan et al., 2007). Come Nrp1 è espresso in una varietà di tipi di cellule oltre TAMs, tra cui cellule endoteliali e tumorcells, sarà fondamentale analizzare whetherthe meccanismo proposto da questo studyis ancora evidente quando l’attività Nrp1 è ampiamente abrogato in modelli tumorali murini e tumori umani., Se la tamlocazione e l’attività sono regolate in modo simile in altre patologie generatrici di ipossia richiede anche ulteriori indagini.Ad esempio, in un modello murino di ictus cerebrale, sono stati trovati microglia e macrofagi sottoposti a polarizzazione M2 immediatamente dopo l’insulto ischemico, ma alla fine sono stati sottoposti a polarizzazione M1 indotta da neuroni ischemici (Huang e Feng, 2013)., Le cellule polarizzate M2 sono state trovate per avere un effetto protettivo sui neuroni mentre le cellule polarizzate M1 hanno promosso la distruzione neuronale; quindi impedire a microglia e macrofagi di associarsi con aree ischemiche potrebbe mantenere i loro fenotipi neuronali-protettivi. Se convalidato, la manipolazione dell’asse Nrp1/Sema3A potrebbe diventare un valido agente per malattie come l’ischemia e l’ictus per reindirizzare la funzione dei macrofagi e migliorare l’esito del paziente.