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Dietilstilbestrolo (DES) è un potente estrogeno sintetico ampiamente prescritto alle donne in gravidanza tra il 1938 e il 1971 per migliorare l’esito della gravidanza.1 I risultati di diversi studi epidemiologici nei primi anni 1970 hanno mostrato che l’uso di DES durante la gravidanza era associato ad un sostanziale aumento dell’adenocarcinoma vaginale e cervicale a cellule chiare e delle anomalie del tratto genitale nelle ragazze adolescenti esposte al DES in utero.,2,3 C’era anche un aumento del rischio di aborti spontanei del primo e del secondo trimestre, gravidanze ectopiche e consegne pretermine tra le figlie che erano state esposte.4

È stata anche trovata un’associazione tra l’esposizione in utero al DES e le anomalie dei sistemi urogenitali maschili.5,6 Le anomalie più comuni sono cisti epididimali, testicoli undescended, e piccoli testicoli. Uno studio recente ha suggerito un aumento dell’incidenza di cancro ai testicoli tra gli uomini esposti in utero a DES.,7

Quando i primi rapporti di aumento della frequenza di adenocarcinoma uterino e ovarico nella prole di topi esposti in utero a DES sono stati pubblicati per la prima volta a metà degli anni 1980,8,9 hanno sollevato preoccupazione per i possibili effetti avversi sulla terza generazione di esseri umani esposti a DES.

Uno studio su 28 figlie (età media 20 anni) di donne esposte a DES in utero ha mostrato che queste donne di terza generazione non avevano anomalie del tratto genitale e non sono stati rilevati casi di carcinoma endometriale, ovarico, cervicale o vaginale o neoplasia intraepiteliale della cervice o della vagina.,10 La revisione dei registri delle loro madri ha indicato che il 61,5% delle madri esposte al DES in utero aveva cambiamenti strutturali della cervice, della vagina superiore o dell’epitelio vaginale. I principali limiti di questo studio erano la piccola dimensione del campione e l’età delle donne, che potrebbero essere state troppo giovani per riflettere il vero tasso di neoplasie genitali successive.

L’assenza di anomalie del tratto genitale inferiore nelle donne di terza generazione rispetto all’alta frequenza di queste anomalie nelle loro madri suggerisce che gli effetti di riporto di terza generazione dell’esposizione al DES sono rari.,

Un recente caso di malignità ovarica in un’adolescente di terza generazione11 ha sollevato la possibilità di un’associazione tra la sua malignità e l’uso del DES da parte della nonna. Gli autori hanno descritto una ragazza di 15 anni con carcinoma a piccole cellule dell’ovaio la cui nonna materna aveva assunto DES mentre era incinta della madre del paziente. Sebbene questo sia un caso aneddotico, la rarità di questo disturbo suggerisce che l’esposizione al DES potrebbe avere un effetto trans-generazionale.

È stato recentemente riportato un aumento del tasso di ipospadia negli uomini di terza generazione., Uno studio di coorte olandese ha confrontato 205 figli di donne che sono state esposte a DES in utero con 8934 uomini senza tale storia. Quattro (2%) dei figli esposti hanno avuto ipospadia, rispetto a nove (0,01%) nel gruppo di controllo.12

Le differenze tra modelli umani e topi negli effetti del DES sulla terza generazione suggeriscono che l’effetto osservato nei topi è molto maggiore che negli esseri umani. Tuttavia, alcuni autori raccomandano che le donne di terza generazione dovrebbero essere esaminate attentamente per la presenza di cambiamenti associati al DES.,10

Una varietà di teorie sono state proposte per il meccanismo d’azione degli effetti multi-generazionali del DES. Nei topi, la cancerogenicità del DES può apparentemente essere trasmessa dalla prole esposta prenatalmente alla generazione successiva. La mutazione delle cellule germinali è stata implicata come modalità di trasmissione dell’effetto genotossico.9 Imprinting potrebbe essere un altro modo di trasmissione.