Discussione
Un certo numero di farmaci citotossici sono stati segnalati per essere collegato alla sindrome mano-piede, ma è più frequentemente associata con 5-fluorouracile, PLD, docetaxel, capecitabina, vinorelbina, gemcitabina e sorafenib . PLD è una forma di doxorubicina incapsulata all’interno di liposomi pegilati. Questo cambia la sua biodistribuzione e prolunga l’emivita del farmaco, che si traduce nella diminuzione degli effetti tossici, in particolare cardiotossicità ., PLD è approvato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico avanzato, carcinoma mammario metastatico e sarcomi dei tessuti molli.
Il tasso di sindrome mano-piede associata a PLD è aumentato rispetto ai pazienti trattati con doxorubicina convenzionale. L’incidenza della sindrome della mano e del piede associata a PLD riportata da diversi autori è di circa il 50% per i pazienti con DPI di qualsiasi grado e di circa il 20% per i pazienti con DPI di grado 3 e 4, per una dose di PLD di 50 mg/m2 ogni 4 settimane., Le prove disponibili indicano, tuttavia, che una dose di 40 mg/m2 ogni 4 settimane è attualmente considerata altrettanto efficace e meno tossica, ed è quindi la dose preferita .
PPE si presenta come una dolorosa eruzione eritematosa, spesso associata ad edema, localizzata sui palmi delle mani, sulle dita e sulle piante dei piedi, che si verifica 2-12 giorni dopo la somministrazione della chemioterapia. È preceduto da disestesia. L’eruzione cutanea può diventare bollosa e ulcerosa, associata a forti dolori e interferenze con le attività quotidiane (tabella (tabella11).,
Le caratteristiche istologiche dei DPI non sono specifiche e si basano su un numero limitato di pazienti. Includono degenerazione vacuolare dello strato delle cellule basali, lieve spongiosi, necrosi dei cheratinociti, edema dermico papillare, infiltrati linfoistiocitici e separazione parziale dell’epidermide dal derma.
Infiltrati perivascolari composti da linfociti ed eosinofili sono spesso osservati nel derma. Ci può anche essere evidenza di siringometaplasia squamosa eccrina o idradenite eccrina neutrofila., Biopsie cutanee da 2 pazienti con DPI associato a PLD hanno mostrato degenerazione vacuolare dello strato basale dell’epidermide, insieme a lieve infiltrazione linfocitica perivascolare del derma, ipercheratosi e cheratinociti apoptotici. I dati clinici, elettrofisiologici e bioptici suggeriscono che la neuropatia a piccole fibre può essere la causa del dolore e della disestesia .
Il meccanismo fisiopatologico del DPI è un’area di indagine attiva., I fattori coinvolti potrebbero essere la rapida divisione cellulare nei palmi e nelle piante dei piedi, le forze gravitazionali, l’anatomia vascolare peculiare di queste aree e i gradienti di temperatura nelle estremità distali, nonché l’aumento della concentrazione di farmaco nelle ghiandole eccrine dei palmi e delle piante dei piedi.
La ricerca ha scoperto il probabile meccanismo per i DPI nei pazienti trattati con PLD. È noto che la PLD si localizza preferenzialmente sia nel tumore che nella pelle, con test pre-clinici utilizzando modelli murini che riscontrano livelli di PLD più elevati nelle zampe che nella pelle ., In un altro studio, la fluorescenza PLD è stata valutata quantitativamente nell’uomo utilizzando un microscopio dermatologico a scansione laser. Tre ore dopo la somministrazione di PLD, è stata osservata fluorescenza nella parte superiore della pelle dell’avambraccio flessore, del palmo, della suola, dell’ascella e della fronte di un paziente maschio . È stato anche rilevato un segnale di fluorescenza, in profondità nelle ghiandole sudoripare e negli orifizi dei palmi, suggerendo che il farmaco viene trasportato dal sudore sulla superficie della pelle, forse facilitato dal rivestimento idrofilo del liposoma., Una volta sulla superficie della pelle, il farmaco è stato osservato per essere trasportato nel sudore e penetrare nello strato corneo, che può servire come serbatoio, consentendo la penetrazione del farmaco negli strati più profondi della pelle. Una volta che si verifica la penetrazione, i radicali liberi si formano e reagiscono con le cellule epidermiche, portando a PPE. Le aree palmari e plantari sono caratterizzate da un elevato numero di ghiandole sudoripare eccrine che secernono continuamente liquidi e sono quindi più a rischio di DPI.,
È stato dimostrato che l’insorgenza di DPI è correlata alla dose e all’esposizione prolungata al farmaco durante l’infusione endovenosa continua, l’ingestione giornaliera e l’incapsulamento liposomiale della PLD che prolunga l’emivita del farmaco. L’uso di meccanismi di raffreddamento, un maggior numero di cicli di PLD e l’insorgenza di mucosite, neutropenia e neuropatia periferica sono possibili predittori di PPE .
Anche se i sintomi gravi di grado 4 non sono comuni e la PPE non è stata descritta come una condizione pericolosa per la vita, può essere invalidante e compromettere la qualità della vita del paziente. Hackbarth et al., analizzato l’impatto delle tossicità dermatologiche sulla qualità della vita dei pazienti. I loro risultati hanno mostrato che più di due terzi dei pazienti hanno sviluppato una reazione dermatologica (62,9%) e si sono sentiti significativamente limitati nel perseguire le loro attività quotidiane. I DPI sembravano avere un effetto significativo sulla salute generale, poiché circa il 90% dei pazienti con DPI di grado 3 si sentiva gravemente limitato da questo e circa il 70% si sentiva addirittura limitato nello svolgere il proprio lavoro o altre attività quotidiane.,
Questi dati suggeriscono che la PPE come effetto collaterale della chemioterapia costituisce un importante fattore che limita la qualità della vita dei pazienti, come è dimostrato anche nel caso in esame.
La gestione più efficace dei DPI è l’interruzione del trattamento, l’allungamento dell’intervallo tra le somministrazioni del farmaco o la riduzione della dose di PLD. Questo normalmente porta ad un rapido cedimento dei sintomi, che di solito si risolvono entro 1-2 settimane.
Le informazioni sul prodotto per la PLD raccomandano la modifica della dose in conformità con la presentazione clinica e il grado di DPI, che è mostrato nella tabella tabella11.,
Sono state suggerite diverse misure per prevenire i sintomi dei DPI, come evitare l’attrito, un’eccessiva pressione sulla pelle e temperature estreme e l’applicazione di creme . Una varietà di creme ed emollienti ha dimostrato non solo di alleviare i sintomi del PPE di grado 1, ma anche di prevenire lo sviluppo dei sintomi se usato abbastanza presto. Tuttavia, l’efficacia di queste misure non è stata riportata in studi controllati e l’accento è posto sulla gestione dei sintomi man mano che si manifestano e progrediscono.,
Agenti come dimetilsolfossido, steroidi orali e topici sembrano essere efficaci per i sintomi PPE di vari gradi, ma nessuno di loro è stato valutato da studi clinici randomizzati .
Esistono numerosi casi di successo nell’uso di piridossina orale (vitamina B6) a dosi fino a 800 mg al giorno per la gestione dei DPI causati da un’ampia gamma di agenti. In un caso clinico, la piridossina 100 mg tre volte al giorno è stata utilizzata con successo per trattare i DPI associati alla PLD ., In contrasto con questi casi, un ampio studio prospettico randomizzato in doppio cieco che valuta l’efficacia della piridossina nella prevenzione della DPI associata alla capecitabina non ha trovato alcun beneficio . Piridossina crema è stata usata da sola o in combinazione con piridossina compresse per la gestione dei DPI, ma i dati sono limitati . I dati preclinici sugli animali supportano l’efficacia della piridossina sui DPI associati alla PLD . L’uso della piridossina per i DPI associati alla PLD non è ben supportato e non può essere raccomandato al di fuori dell’ambito di ricerca.,
È stato suggerito che il raffreddamento regionale tramite impacchi di ghiaccio ai polsi e alle caviglie durante il trattamento con PLD sia efficace . La teoria alla base di questo è che il raffreddamento provoca vasocostrizione e quindi meno circolazione di droga alle estremità distali, che può portare a meno stravaso di droga nel tessuto circostante, con ridotta tossicità cutanea di conseguenza. Le temperature più basse possono anche svolgere un ruolo nella stabilizzazione della configurazione liposomiale della doxorubicina, portando ad una ridotta concentrazione di doxorubicina uncapsulated.
Mangili et al., riporta i risultati di uno studio prospettico, osservazionale e non randomizzato su pazienti trattati con PLD per tumori ginecologici. I pazienti hanno ricevuto l’applicazione di impacchi di ghiaccio sulle estremità e sui ghiaccioli durante l’infusione di PLD. Hanno osservato una riduzione statisticamente significativa dell’incidenza e della gravità dei DPI. I loro dati suggeriscono che un intervallo di somministrazione prolungato e l’associazione con altri agenti non riducono la tossicità cutanea mentre i pazienti trattati con PLD a un dosaggio inferiore hanno sperimentato la sindrome mano-piede meno frequentemente. L’uso del raffreddamento regionale riduce ulteriormente i sintomi.,
Sebbene la sua efficacia debba essere dimostrata prospetticamente in uno studio controllato e randomizzato, gli autori suggeriscono che l’introduzione della strategia di raffreddamento regionale, insieme a corrette istruzioni ai pazienti riguardo alle regole comportamentali, potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nel ridurre l’incidenza di DPI.
Mentre il raffreddamento regionale sembra promettente per la prevenzione dei DPI, i dati non sono sufficienti a supportare l’uso di routine nella pratica clinica., Secondo le raccomandazioni basate sul consenso di un gruppo internazionale di esperti, pubblicato nel 2008, la modifica dell’intensità della dose è attualmente l’approccio più efficace e meglio documentato alla prevenzione della sindrome mano-piede . Ad un’intensità della dose di PLD non superiore a 10 mg/m2 / settimana (tipicamente somministrata come 40 mg / m2 ogni 4 settimane), la sindrome mano-piede è solitamente lieve e facilmente gestibile e non si deve verificare DPI di grado 4., Mentre grandi studi clinici controllati randomizzati di fase III non hanno valutato l’efficacia della modifica dell’intensità della dose nel trattamento del DPI, i dati disponibili e l’esperienza clinica suggeriscono che questo intervento influisce in modo più riproducibile sulla storia naturale e sulla gravità della sindrome mano-piede indotta da PLD. Pertanto, l’educazione del paziente sui segni e sintomi precoci della DPI e l’importanza della prevenzione e dell’intervento precoce utilizzando approcci di terapia di supporto sono componenti essenziali nella prevenzione e nella gestione della DPI., Altre strategie dovrebbero essere evitate al di fuori del contesto di ricerca, poiché la loro efficacia non è stata dimostrata negli studi di fase III. Ulteriori ricerche dovrebbero essere incentrate sullo svolgimento di ricerche di fase III sulla prevenzione e il trattamento dei DPI. Ad esempio, la piridossina, il raffreddamento regionale e i corticosteroidi sistemici hanno solo dati limitati a supporto del loro uso e non possono essere raccomandati senza il supporto dei dati di fase III.