Glicopeptidi
Antibiotici glicopeptidi inibiscono la sintesi peptidoglicano nelle pareti cellulari di GPO. Precedentemente, la teicoplanina (utilizzata principalmente al di fuori degli Stati Uniti) e la vancomicina erano gli unici antibiotici glicopeptidici. Ora, i lipoglicopeptidi (dalbavancina, oritavancina e telavancina) sono stati aggiunti all’armamentario antimicrobico. La maggior parte delle nostre conoscenze sulla resistenza ai glicopeptidi deriva da studi clinici e di laboratorio con vancomicina., L’aumento dell’uso di vancomicina (come terapia orale per la colite da clostridium difficile, come trattamento per le infezioni da MRSA e da S. pneumoniae resistenti alla penicillina e l’aumento dell’uso di glicopeptidi nella zootecnia) è stato associato ad una maggiore resistenza tra i GPO.101
La vancomicina si lega al d-Ala-d-Ala C-terminale dei precursori del peptidoglicano, bloccando così la loro aggiunta alla crescente catena del peptidoglicano e impedendo le successive fasi di transglicosilazione e transpeptidazione della biosintesi della parete cellulare., Poiché la vancomicina deve penetrare nel peptidoglicano per raggiungere il suo obiettivo e molti residui di d-Ala-d-Ala sono presenti nella parete cellulare, la vancomicina è un farmaco relativamente inefficiente per ottenere alte concentrazioni attorno ai suoi obiettivi reali perché le molecole di farmaci diventano anche legate da falsi obiettivi nel peptidoglicano.102 Questo fenomeno contribuisce a rallentare l’attività battericida. I meccanismi di resistenza alla vancomicina identificati fino ad oggi sono la modifica del bersaglio, la rimozione del bersaglio suscettibile e la diminuzione della permeabilità secondaria ai cambiamenti della parete cellulare.,27,103
Negli enterococchi, i geni van codificano il fenotipo di resistenza. Diversi geni van (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) sono stati descritti e sono caratterizzati da alti valori MIC di vancomicina e teicoplanina, trasferibilità, posizione genetica nell’ospite batterico (cromosoma contro trasposone o plasmide), espressione inducibile o costitutiva e il bersaglio modificato prodotto.27.104 I geni van più rilevanti dal punto di vista clinico rimangono vanA e vanB che conferiscono resistenza inducibile ad alto livello (MIC ≥64 µg/mL) in E. faecium ed E. faecalis., Gli organismi contenenti vanA sono di gran lunga i più comuni sia in Europa che negli Stati Uniti. Gli operoni vanA e vanB possono essere localizzati su trasposoni, che sono trasferibili da plasmidi o grandi elementi cromosomici mobili.27 La trasferibilità dei geni vanA e vanB è la base per le misure di controllo delle infezioni per monitorare e prevenire la diffusione di enterococchi resistenti alla vancomicina (VREs). I geni vanA e vanB codificano gli enzimi ligasi che modificano l’acil-d-Ala-d-Ala C-terminale dei precursori del peptidoglicano lipidico II in acil-d-Ala-d-Lac (lattato)., Questa legatura alterata provoca l’alterazione del sito di legame della vancomicina e quindi un’affinità inferiore di ~1000 volte per il suo obiettivo.105 Gli enzimi sono regolati in un operone da una coppia di sensori a 2 componenti chinasi e regolatore di risposta (VanR-VanS) che risponde a stimoli e mutazioni ambientali ed è responsabile di fenotipi di resistenza inducibili e costitutivi.106
La resistenza a basso livello (MIC, 2-32 µg / mL), trovata in Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus ed E. flavescens, è codificata dai geni VAN (vanC1, vanC2, vanC3, rispettivamente)., Sostituendo acil-d-Ala-d-Ala con acil-d-Ala-d-Ser si ottiene un’affinità circa sei volte inferiore della vancomicina per il suo obiettivo precursore peptidoglicano.107 A differenza di vanA / B, i geni di VAN sono codificati cromosomicamente e non sono trasferibili. Pertanto, le specie contenenti vanC non sono considerate VRES” vere ” ai fini del controllo delle infezioni.
La resistenza alla vancomicina può verificarsi in S. aureus, incluso S. aureus resistente alla vancomicina (VRSA; MIC ≥16 µg / mL) e S. aureus intermedio alla vancomicina (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Isolato per la prima volta nel 2002, VRSA è stato confermato 13 volte negli Stati Uniti.,108 Tutti i ceppi VRSA testati portano il gene VANA ligasi, probabilmente proveniente da un VRE coinfettante o colonizzante. I fattori di rischio dei pazienti con infezioni da VRSA includono l’età avanzata, il flusso sanguigno compromesso agli arti inferiori, ulcere croniche, una storia di terapia con vancomicina e l’isolamento concomitante o precedente di MRSA o VRE, o entrambi.109.110 Ad oggi, VRSA non è stato trovato nei bambini.111 I ceppi VRSA hanno valori MIC elevati e sono facilmente rilevabili mediante test di suscettibilità antimicrobica di routine; i ceppi VISA hanno MIC inferiori, sono eterogenei e sono più difficili da rilevare.,
Il meccanismo di resistenza per i ceppi VISA sembra essere una parete cellulare ispessita; gli isolati VISA non portano geni van.104 Gli isolati di VISTO hanno tipicamente mutazioni metaboliche multiple, 102, 112 ma l’unica correlazione rigorosa con il fenotipo di VISTO è una parete cellulare ispessita, come mostrato dalla microscopia elettronica.113 Questa parete cellulare ispessita, che agisce per sequestrare o “intasare” vancomicina nel peptidoglicano, è postulato per ridurre la suscettibilità.102.114 Alcune popolazioni di S., aureus contiene cellule figlie che mostrano un aumento dei MIC di vancomicina da 1 a 4 µg / mL; questo tipo è indicato come VISTO eteroresistente (o eterogeneo) (hVISA). Anche se ancora “sensibili”, le sottopopolazioni hVISA possono proliferare e diventare il clone dominante sotto la pressione selettiva dell’uso di vancomicina.114 Mutazioni graduali in determinati loci (cioè i sistemi a 2 componenti GraR-GraS e VraR-VraS) possono portare a un fenotipo hVISA e quindi a un fenotipo VISA vero.,112 Rispetto ai pazienti con infezioni del flusso sanguigno MRSA, i pazienti con infezioni da hVISA sono stati segnalati per avere più giorni di batteriemia, tassi più elevati di endocardite e osteomielite e tassi più elevati di fallimento del trattamento con vancomicina, ma nessuna differenza nei tassi di mortalità.115 La prevalenza e l’impatto clinico del fenotipo hVISA sono ancora in gran parte sconosciuti perché la rilevazione di hVISA può essere difficile e non viene eseguita abitualmente dai laboratori clinici.
Alcuni GPO sono intrinsecamente resistenti alla vancomicina, tra cui Erisipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus e Lactobacillus.,116 Sebbene i precursori peptidoglicani di questi organismi finiscano in d-Ala-d-Lac, i loro genomi non sembrano contenere geni omologhi ai geni enterococcici di van.Le ligasi Leuconostoc d-Ala-d-Lac sembrano essersi evolute indipendentemente dalle van ligasi enterococciche, forse a causa dell’abbondanza di lattato nell’ambiente per questi organismi.Il meccanismo di resistenza alla vancomicina in Erisipelothrix non è noto.,
Come i glicopeptidi, i lipoglicopeptidi (dalbavancina, oritavancina e telavancina) hanno un nucleo eptapeptidico, ma questi farmaci hanno catene laterali lipofile che forniscono ulteriore attività antimicrobica rispetto alla vancomicina. Oltre ad inibire la sintesi del peptidoglicano, telavancina e oritavancina interrompono l’integrità della membrana e aumentano la permeabilità; oritavancina inibisce anche la sintesi dell’RNA.118 Il gene vanA conferisce resistenza alla dalbavancina e alla telavancina, ma non all’oritavancina. Tutti i lipoglicopeptidi mantengono l’attività contro VRE contenente vanB., Inoltre, tutti i lipoglicopeptidi hanno attività contro VISA, ma solo oritavancina è attiva contro VRSA.118