Le atassie sono disturbi clinicamente eterogenei causati da processi patologici che interessano il cervelletto e le vie cerebellari con conseguente compromissione della coordinazione. La funzione principale del cervelletto è quella di integrare le informazioni ad esso trasmesse e facilitare l’esecuzione di movimenti precisi. Le lesioni del cervelletto e delle sue connessioni possono causare rottura e incoordinazione del movimento.

Quali processi possono causare atassia?,

La fisiopatologia delle atassie cerebellari è tanto varia quanto le varie malattie neurologiche e sistemiche che colpiscono il cervelletto. Classificare ampiamente le atassie in condizioni genetiche e non genetiche è un primo passo nella scoperta del loro meccanismo sottostante. Le atassie non genetiche sono causate da condizioni acquisite, disturbi neurodegenerativi sporadici o da processi sconosciuti nel qual caso il termine descrittivo idiopatico atassia cerebellare a insorgenza tardiva1 (ILOCA) è usato per descrivere il disturbo.

Quali sono i sintomi cerebellari comuni?,

Le difficoltà con l’andatura e l’equilibrio sono i sintomi più comuni, spesso descritti come “perdere l’equilibrio”, “barcollare”, “camminare come un ubriaco”, “non può camminare in linea retta”, ecc. Altri disturbi includono vertigini, visione offuscata, difficoltà di parola, difficoltà di deglutizione, goffaggine, scrittura a mano sciatta, scarse capacità motorie e tremore.

Che cosa è coinvolto nella valutazione di un paziente atassico?

Come per tutti i disturbi neurologici, una storia dettagliata e un esame approfondito sono prerequisiti per una diagnosi accurata e pongono le basi per l’indagine diagnostica., I sintomi motori e non motori, la storia familiare, i fattori di rischio acquisiti (esposizione a tossine e determinate condizioni mediche generali) e il tempo di progressione sono elementi chiave della storia.2

I sintomi cerebellari (vedi sopra) indicano un disturbo atassico, mentre alcuni sintomi non cerebellari sono più strettamente correlati alla malattia rispetto ad altri., Per esempio:

  • vertigini Posturali, disfunzione erettile, sintomi urinari, e il sogno-emendamento comportamento (sospetto per Rapid eye movement disturbo del comportamento o REMBD): Atrofia sistemica Multipla-C (MSA-C)
  • Profonda cognitive e comportamentali modifiche: sporadica della malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD); paraneoplastiche, infettive e immuno-mediata limbico encefaliti

Altri sintomi neurologici, quando corroborata dai risultati dell’esame, può aiutare con la diagnosi.

La storia familiare di atassia, quando presente, è molto utile per la diagnosi di atassie genetiche., Tuttavia, quando la storia familiare è assente o sconosciuta, ciò non esclude una causa genetica. I modelli usuali di ereditarietà sono autosomica dominante (AD) o recessiva (AR) e X – linked. La consanguineità tra i genitori dovrebbe avvisare di un disturbo autosomico recessivo.,

I fattori di rischio comuni per il danno cerebellare includono:

  • consumo frequente ed eccessivo di alcol; esposizione a tossine come il mercurio; uso di farmaci come fenitoina, litio e agenti chemioterapici
  • HIV, cirrosi epatica, sclerosi multipla (SM) e malattie autoimmuni
  • procedure di bypass gastrico e stati di malassorbimento che causano carenza di vitamine E e B1.

Cosa indica la variabilità della velocità o della progressione?

Il tasso di progressione dei sintomi atassici può essere associato a cause specifiche di atassia.,3

L’insorgenza acuta e improvvisa è associata a ictus e lesioni cerebrali strutturali. La rapida progressione in ore o giorni è associata a cerebellite infettiva o parainfettiva; disturbi immuno-mediati come la sindrome di Miller-Fisher (MF); esposizione acuta alla tossina; rapido disordine metabolico; o sclerosi multipla (SM).,

Progression over weeks to months is associated with paraneoplastic disorders; anti-glutamic acid decarboxylase (GAD)-antibody syndrome; steroidresponsive encephalopa thy and ataxia (SREAT or Hashimoto’s encephalopathy); gluten ataxia in Celiac disease (GA); vitamin deficiency states ; general medical conditions such as hepatic encephalopathy; infections (HIV, CJD); MS; or sensory polyneuropathy and ganglionopathy (SPN and SG).,

La progressione cronica e indolente per mesi o anni è più frequentemente associata ad atassie genetiche; tossine (principalmente alcol); SM; disturbi di stoccaggio (lipidi, lisosomiali, perossisomiali); disturbi neurodegenerativi sporadici (MSA-C); ILOCA; SPN e SG; o neurosifilide (NS).

I tassi di progressione variano negli individui. Tutte le possibili eziologie devono essere prese in considerazione quando il decorso clinico non è saldamente stabilito., Questi includono:

  • Segni cerebellari: Nistagmi, dismetria saccadica, annullamento alterato del riflesso vestibolo-oculare, distartria, atassia degli arti, titubazione, dismenergia, controllo alterato sui test di rimbalzo, trmeor di fine intenzione, posizione larga e difficoltà con la posizione e l’andatura in tandem.
  • Segni extracerebellari e malattie correlate: 3,4 Ipotensione ortostatica, disfonia, distonia, segni piramidali e parkinsonismo: MSA-C (la più comune atassia degenerativa non genetica).
  • Distonia, parkinsonismo: Diversi SCA; Malattia di Wilson e neuroacantocitosi (NAC) in una coorte più giovane.,
  • Action tremor, dysexecutive syndrome, neuropathy, Parkinsonism: Fragile-X tremor ataxia syndrome (FXTAS).
  • Chorea: Huntington disease, HD; DRPLA; SCA 17; Ataxia telangiectasia, AT; SCAs.1,2,3
  • Myoclonus and cognitive impairment: hepatic encephalopathy; CJD; anti-GAD syndrome; POLG (polymerase g) mutation.
  • Pyramidal signs, sensory loss: acquired myelopathies; genetic myelopathies ; Friedrich’s ataxia (FA); MS; NS.
  • Sensory loss, hyporeflexia: AR ataxias; SPN and SG (“sensory ataxia”); GA; MF; AVED; NS.,
  • Cognitive and psychiatric: CJD; Wernicke- Korsakoff syndrome; some genetic ataxias including SCA 17 and those associated with inborn errors of metabolism; leukodystrophies; NS; Whipple’s disease.
  • Eye-movement abnormalities: MS; ataxias with oculomotor apraxia 1 and 2 (AOA1, AOA2); SCA 2; Whipple’s disease; Ataxia telangiectasia, AT; MF.
  • Visual loss: MS; AVED; SCA7; mitochondrial disorders.
  • Telagiectasias: AT.
  • Achilles xanthomas and early cataracts: Cerebrotendinous xanthomatosis, CTX.,

Quali test diagnostici sono raccomandati per la valutazione dell’atassia?1,2

La risonanza magnetica cerebrale è indispensabile. Può rivelare:

  • Lesioni strutturali e ictus.
  • Atrofia del cervelletto e del tronco cerebrale: processi cronici come le atassie genetiche.
  • Segnale anormale e atrofia dei gangli basali: Malattia di Wilson; MH; disturbi mitocondriali; NAC.
  • Atrofia putaminale e iperintensità cruciforme nel pons (segno”hot-cross bun”): MSA-C.
  • Lesioni del peduncolo cerebellare medio: FXTAS.,
  • Anomalie della sostanza bianca: SM; leucodistrofie ad esordio adulto (malattia di Alexander; Adrenoleucodistrofia, ALD).
  • Anomalie ponderate per diffusione (“ribboning corticale”) e cambiamenti talamici simmetrici (segno” pulvinar”): la risonanza magnetica del midollo spinale CJD è suggerita per i segni mielopatici.,
  • Grave atrofia del midollo: FA; Alexander malattia

Inoltre, il siero, la sperimentazione può essere indicato ed è guidata dalla valutazione clinica e imaging:

  • Primo livello: esami chimici del sangue; renale e test di funzionalità epatica; ammoniaca; la conta ematica completa con differenziale CBC (diff); tassi di sedimentazione degli eritrociti (VES); anticorpi Antinucleari (ANA); tiroide e livelli di vitamina (B12, B1, E); folato; test di tolleranza al glucosio; acido metilmalonico; infettive serologies (anticorpi HIV, Lyme anticorpo, RPR); proteine del Siero di elettroforesi con immunofixatoin (SPEP con IFE).,testing is inconclusive): creatine kinase; lactate; pyruvate; α-fetoprotein (elevated in AT and AOA 2); fasting lipid profile; paraneoplastic antibodies (Hu, Yo, Ri, Ma, TA, CARP8, CV2, Tr, LEMS, MGLUR1, CRMP5, GQ1b, amphiphysin, PCA-2, NMDA, VGKC, ganglionic acetylcholine receptor antibodies); anti GAD65 antibodies; SSA, SSB antibodies (Sjögren’s antibodies); antigliadin antibodies (IgA and IgG); serum iron studies; alkaline phosphatase; thyroperoxidase (TPO) antibodies; 24 hour urine copper and zinc; serum copper and ceruloplasmin; urine heavy metals; Human T-Cell lymphotropic virus I, II; T.,con atassia e altri sintomi come la distonia, neuropatia periferica, coinvolgimento viscerale e deterioramento cognitivo): striscio di sangue periferico per acanthocytes (NAC); lisosomiale schermo; aminoacidi plasmatici; urina acidi organici; siero di chetoni; il digiuno molto acidi grassi a lunga catena (per ALD)

liquido Cerebrospinale studi sono ottenuti per paraneoplastiche, immuno-mediata, infettive, infiammatorie e patologie: proteine; glucosio; CBC diff; culture; IgG sintesi, l’indice, il tasso; bande oligoclonali; citologia; lattato; proteina 14-3-3; paraneoplastiche anticorpi; encefalite virale pannello; VDRL.,

CT o PET scan del corpo può essere indicato per cercare malignità occulta. Ulteriori test che possono essere utili in alcune impostazioni includono EEG, elettromiogramma e studi di conduzione nervosa, autonomo, o studio del sonno (per cercare REMBD). Le biopsie nervose e muscolari sono utilizzate per sospette atassie mitocondriali o biopsia cerebrale per sospette leucodistrofie. Altri test raramente indicati includono la spettroscopia di risonanza magnetica del cervello, la scansione SPECT (DaT) del trasportatore della dopamina (tipicamente anormale in MSA-C) o test genetici.,

La letteratura offre una discussione dettagliata delle atassie genetiche. 6,7 Il paziente deve essere adeguatamente informato sulle implicazioni e sui costi dei test genetici prima di essere ordinato. I test possono rivelare:

  • Mutazioni AD: SCAs (la più comune in tutto il mondo è la malattia SCA 3 o Machado-Joseph), DRPLA e le rare atassie episodiche (EA 1, EA 2).
  • Mutazioni AR: hanno la solita età di insorgenza < 20 anni ma sono state riportate mutazioni FA, AT, AOA 2 ad insorgenza successiva; mutazioni POLG.
  • Mutazione X-linked (premutazione nel gene FMR1): FXTAS.,
  • Mutazioni del DNA mitocondriale.

Devono essere ordinati test genetici specializzati per errori congeniti del metabolismo, leucodistrofie e disturbi della conservazione se la valutazione solleva sospetti per queste rare condizioni.

Cosa succede se non viene identificata alcuna causa dopo test approfonditi?

Un gran numero di atassie sporadiche non sembrano avere un’eziologia identificabile. Quando seguito nel corso del tempo circa un terzo di ILOCAs può evolvere in MSA-C1 Mutazioni genetiche non identificate possono spiegare il resto di queste atassie.

Come vengono trattate le atassie?,

Gli interventi specifici per le atassie acquisite includono steroidi e altre terapie immunomodulanti per SREAT, disturbi paraneoplastici e atassie immuno-mediate. Quando viene rilevata una malignità sottostante, deve essere trattata. Le diete senza glutine sono indicate per GA. Agenti farmacologici specifici includono acetazolamide è usato per EA2, SCA 6 e vareniclina (Chantix®) per SCA 3.7 Sostituzione degli acidi biliari può essere provato per CTX.,

Le misure di buon senso includono l’eliminazione delle condizioni mediche generali; la correzione degli stati di carenza; e il trattamento dei disturbi medici generali che causano l’atassia.

Agenti farmacologici non specifici di potenziale beneficio includono amantadina, acido alfa-lipoico, buspirone, aminoacidi ramificati, creatina, coenzima Q10, vitamina E, fisostigmina, riluzolo e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina. Il tremore cerebellare può migliorare con primidone e antiepilettici; oscillopsia con agonisti memantina e GABA; e spasticità con farmaci anti-spasticità centrali.,

Un approccio multidisciplinare è necessario in MSA-C, a causa di una moltitudine di sintomi motori e non motori progressivi. Le terapie riabilitative dovrebbero essere offerte a tutti i pazienti con atassia. I programmi di esercizio continuo hanno mostrato risultati positivi.8

Sommario

L’approccio diagnostico alle atassie ad esordio adulto deve essere sistematico e guidato dalla storia e dall’esame. Le atassie non genetiche possono comportare una valutazione estesa e costosa che può essere eseguita in modo più livelli. MSA-C è l’atassia sporadica più comune. ILOCA è una diagnosi di esclusione.,

Una storia familiare positiva segnala una malattia genetica. I pazienti sottoposti a test genetici devono essere adeguatamente consigliati.

Una gestione efficace dei disturbi atassici richiede un approccio multidisciplinare che coinvolge il trattamento farmacologico sintomatico e specifico per la malattia, nonché misure riabilitative.

Ristampato con il permesso di “Broca’s Area”, la newsletter della Texas Neurological Society.

Dott., Khemani è assistente professore, Centro clinico per i disturbi del movimento, Dipartimento di Neurologia e neuroterapia presso l’Università del Texas Southwestern Medical Center di Dallas, Texas