La metaemoglobinemia congenita autosomica recessiva è causata da mutazioni nel gene CYB5R3. Questo gene fornisce istruzioni per la produzione di un enzima chiamato citocromo b5 reduttasi 3. Questo enzima è coinvolto nel trasferimento di particelle caricate negativamente chiamate elettroni da una molecola all’altra. Due versioni (isoforme) di questo enzima sono prodotte dal gene CYB5R3., L’isoforma solubile è presente solo nei globuli rossi e l’isoforma legata alla membrana si trova in tutti gli altri tipi di cellule.
Ogni molecola di emoglobina contiene quattro atomi di ferro, che sono necessari per trasportare ossigeno. Nei normali globuli rossi, il ferro nell’emoglobina è ferroso (Fe2+), ma può diventare spontaneamente ferrico (Fe3+). Quando l’emoglobina contiene ferro ferrico, è metaemoglobina. L’isoforma solubile della citocromo b5 reduttasi 3 cambia il ferro ferrico in ferro ferroso in modo che l’emoglobina possa fornire ossigeno ai tessuti. Normalmente, i globuli rossi contengono meno del 2% di metaemoglobina.,
L’isoforma legata alla membrana è ampiamente utilizzata nel corpo. Questa isoforma è necessaria per molte reazioni chimiche, tra cui la rottura e la formazione di acidi grassi, la formazione di colesterolo e la rottura di varie molecole e farmaci.
Le mutazioni del gene CYB5R3 che causano la metaemoglobinemia congenita autosomica recessiva di tipo I in genere riducono l’attività o la stabilità dell’enzima. Di conseguenza, l’enzima non può cambiare in modo efficiente il ferro ferrico in ferro ferroso, portando ad un aumento del 10-50% della metaemoglobina all’interno dei globuli rossi., Questo aumento della metaemoglobina e la corrispondente diminuzione dell’emoglobina normale riducono la quantità di ossigeno erogata ai tessuti. L’attività enzimatica alterata colpisce solo i globuli rossi perché altre cellule possono compensare una diminuzione dell’attività enzimatica, ma i globuli rossi non possono.
Le mutazioni che causano la metaemoglobinemia congenita autosomica recessiva di tipo II di solito provocano una completa perdita di attività enzimatica. Le cellule non possono compensare una perdita completa di questo enzima, che si traduce in un aumento del 10-70% della metaemoglobina all’interno dei globuli rossi., Questo aumento della metaemoglobina e la corrispondente diminuzione dell’emoglobina normale porta alla cianosi. La mancanza di attività enzimatica in altre cellule porta alle caratteristiche neurologiche associate al tipo II. I ricercatori sospettano che i problemi neurologici siano causati da una ridotta formazione di acidi grassi e colesterolo, che riduce la produzione di una sostanza grassa chiamata mielina. Mielina
isola le cellule nervose e promuove la rapida trasmissione degli impulsi nervosi., Questa ridotta capacità di formare mielina (ipomielinizzazione) porta ad una perdita di cellule nervose, in particolare nel cervello. La perdita di queste cellule contribuisce probabilmente all’encefalopatia e ai disturbi del movimento caratteristici della metaemoglobinemia congenita autosomica recessiva di tipo II.