L’ABC di BCG: l’immunoterapia più vecchia approvata ottiene una nuova spiegazione

Per le persone con cancro della vescica in fase iniziale, un’immunoterapia chiamata BCG è stata il trattamento standard per più di 30 anni. È stato approvato dalla FDA nel 1990-è stata, infatti, la prima immunoterapia del cancro ad essere approvata — ma gli scienziati ancora non capiscono appieno perché il trattamento funzioni.,

Un nuovo studio pubblicato il 17 luglio sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering chiarisce il meccanismo d’azione di BCG. Nel processo, rovescia alcuni dogmi di vecchia data.

“La terapia BCG è probabilmente una delle immunoterapie di maggior successo per il cancro”, afferma il medico-scienziato Michael Glickman, direttore del nuovo Centro per l’Immuno-Oncologia sperimentale (EIO) di MSK. “Ma dobbiamo capire come funziona se vogliamo sfruttare al meglio questa e altre forme di immunoterapia.,”

BCG (che sta per bacille Calmette-Guérin) è un ceppo indebolito del batterio Mycobacterium bovis, originariamente sviluppato come vaccino contro la tubercolosi. Viene iniettato direttamente nella parete della vescica dei pazienti con cancro alla vescica che non coinvolge i muscoli della vescica. I batteri infettano alcune delle cellule tumorali e il sistema immunitario della persona viene stimolato a trovare e uccidere sia le cellule tumorali infette che quelle non infette.,

La spiegazione standard per come funziona BCG è che il sistema immunitario impara a riconoscere i pezzi distintivi di proteine, chiamati antigeni, trovati sul batterio. Questo è simile a come funzionano i vaccini familiari contro le malattie infettive. Ma i ricercatori MSK hanno scoperto che le cellule immunitarie che riconoscono gli antigeni BCG non sono responsabili dell’effetto della terapia contro il cancro. Piuttosto, sono le cellule immunitarie che riconoscono gli antigeni sulle cellule tumorali che fanno la differenza.

I ricercatori hanno fatto le loro scoperte nei topi con cancro alla vescica., Hanno dimostrato che la somministrazione di BCG ai topi ha comportato un aumento del numero di cellule immunitarie chiamate cellule T nel tumore. L’immunità a questo cancro potrebbe essere trasferita da un topo all’altro trasferendo queste cellule T — ma solo se il primo topo avesse il cancro. Le cellule T di topi senza cancro che hanno ricevuto il trattamento con BCG non hanno dato immunità al cancro all’altro topo. Questo risultato mostra che il sistema immunitario sta rispondendo agli antigeni specifici per i tumori, piuttosto che agli antigeni specifici per BCG.

Ciò che è vecchio è di nuovo nuovo

Le terapie batteriche per il cancro non sono nuove., Risalgono a più di cento anni fa a William Coley, il cui nome eponimo” tossine ” erano alcune delle prime immunoterapie contro il cancro mai sviluppate. Dr. Coley era un chirurgo al Memorial Hospital (allora chiamato il New York Cancer Hospital) che ha notato che le persone con il cancro che ha avuto infezioni gravi a volte vedevano i loro tumori regredire. Ha iniziato a somministrare un vaccino di batteri uccisi dal calore ai pazienti nella speranza di stimolare il loro sistema immunitario ad attaccare il cancro. Il Dott., Coley ebbe un certo successo con il suo approccio, ma i risultati si rivelarono imprevedibili e difficili da replicare, quindi le sue tossine alla fine svanirono dall’uso.

Questi risultati portano BCG nel mondo moderno dell’immunologia.

Ispirati dal lavoro del Dr. Coley, gli scienziati di MSK hanno continuato a ricercare trattamenti immunitari per il cancro. Questo sforzo di ricerca sostenuto alla fine ha portato allo sviluppo di forme moderne di immunoterapia, compresi gli inibitori del checkpoint immunitario., Questi farmaci “prendono i freni” Le cellule T e permettono loro di trovare e combattere le cellule tumorali che mostrano neoantigeni unici (quelli prodotti come tumori si dividono e mutano).

“Dimostriamo che il BCG è simile agli inibitori del checkpoint in quanto funziona suscitando una risposta immunitaria contro il cancro neoantigens”, afferma Gil Redelman-Sidi, un medico-scienziato che collabora con il Dr. Glickman ed è l’autore co-corrispondente sul documento PNAS. “Questi risultati portano BCG nel mondo moderno dell’immunologia.”

Ci sono anche alcuni aspetti unici del meccanismo di BCG., A differenza degli inibitori del checkpoint, che sembrano fare affidamento su un tipo di cellule T chiamate cellule CD8, BCG si basa sulle cellule CD4 per eliminare il tumore. Le cellule CD4 producono una molecola chiamata interferone gamma, che si lega a un recettore sulle cellule tumorali e le uccide. Non è del tutto chiaro come questo omicidio accada, ma lo studente laureato Anthony Antonelli, il primo autore del giornale, sta lavorando su questo problema ora.

Il trattamento BCG non funziona per tutti, nonostante i suoi successi affidabili. Il Dott., Glickman pensa che questa nuova comprensione del meccanismo di BCG possa aiutare gli scienziati a sviluppare biomarcatori che potrebbero indicare chi è probabile che tragga beneficio dal trattamento. “Quindi, per esempio, se hai cellule T CD4 o interferone gamma nelle urine o nel sangue, questo potrebbe identificarti come qualcuno che è destinato a rispondere al BCG”, dice.

Estendere questi risultati sui topi agli esseri umani sarà uno degli obiettivi principali del Centro per l’Immuno-Oncologia sperimentale. Come parte di questo sforzo, il Centro EIO creerà una banca cellulare di cellule immunitarie preparate da tumori umani., ” MSK ha molti campioni di tumori umani, ma quello che non abbiamo è una raccolta di cellule immunitarie da tumori trattati con terapie diverse”, afferma il dottor Glickman. “Questa banca sarà una risorsa preziosa per i ricercatori che vogliono estendere i loro risultati di laboratorio alle persone con cancro.”