La carenza di vitamina D in gravidanza e il suo impatto sul feto, del neonato e nell’infanzia | Revista Paulista de Pediatria (English Edition)

Introduzione

la carenza di Vitamina D (VDD) è identificato come un problema di salute pubblica in molti paesi, e le donne in gravidanza sono stati identificati come un gruppo ad alto rischio, tra i quali la prevalenza di VDD oscilla tra il 20 e il 40%.,1

Mentre è riconosciuto che la supplementazione di vitamina D (ViD) è efficace nel prevenire la VDD, molti bambini nascono con questa carenza, sollevando domande su come e perché la VDD influisce sulla gravidanza, sul feto e sulla salute del neonato.2

L’aumento del numero di studi su questo argomento mostra risultati contrastanti sull’associazione tra i livelli di 25(OH)D in gravidanza e gli effetti avversi sulla salute materna e fetale, sia scheletrica che non scheletrica (malattie autoimmuni, malattie cardiovascolari, diabete e alcuni tipi di cancro attraverso “imprinting fetale”).,3 Pertanto, è consigliabile rivedere la VDD nelle madri e nei loro figli in modo che possano essere implementate strategie per prevenire la VDD in gravidanza e allattamento, al fine di prevenirne l’impatto sul feto, sul neonato e nell’infanzia, mirando a una possibile riduzione dello sviluppo futuro delle malattie croniche in età adulta.

Metodo

Il database PubMed è stato utilizzato per la selezione degli articoli utilizzati in questa recensione e il periodo di ricerca valutato comprendeva gli ultimi 20 anni., Sono stati utilizzati i seguenti termini di ricerca: Stato VitD da solo e in combinazione con le parole: Gravidanza, salute della prole, risultati del bambino, Programmazione. Tra gli studi identificati, sono stati esclusi casi e studi di intervento senza randomizzazione. Sono stati selezionati articoli originali, articoli di revisione e consensi con un alto livello di evidenza per le decisioni cliniche relative alla VDD riguardanti la salute delle donne in gravidanza e dei loro bambini., Inoltre, abbiamo selezionato articoli che hanno valutato l’influenza di ViD nei meccanismi epigenetici della programmazione fetale delle malattie croniche in età adulta, concentrandosi sugli ultimi lavori. Sono stati pertanto scelti gli articoli più pertinenti in funzione degli obiettivi della presente revisione.

Fisiologia e metabolismo della vitamina D

Ci sono due fonti di ViD per gli esseri umani. Un esogeno è fornito dalla dieta sotto forma di vitamine D2 e D3., Nella produzione endogena, il colecalciferolo (D3), la principale fonte di ViD, viene sintetizzato nella pelle dall’azione della radiazione ultravioletta B (UVB) attraverso la fotolisi del 7-deidrocolesterolo e trasformato in vitamina D3. L’esposizione sufficiente alla luce solare o alle radiazioni UVB è fino a 18IU / cm2 in 3 ore. Questo processo si svolge in due fasi:la prima si verifica negli strati profondi del derma e consiste nella conversione fotografica del 7-deidrocolesterolo in pre-vitamina D o pre-calciferolo (Fig. 1).,4

Nella seconda fase, vi è un’isomerizzazione chimica a seconda della temperatura corporea, e la pre-vitamina D si trasforma lentamente e progressivamente in vitamina D3, che ha un’alta affinità per la proteina portante ViD (DBP), e la pre-vitamina D, con minore affinità di legame, rimane nella pelle.4 Dopo aver raggiunto la rete capillare della pelle, ViD viene trasportato al fegato e si lega con DBP, dove inizia la sua trasformazione metabolica.4

I due tipi di ViD subiscono un’elaborazione complessa per essere metabolicamente attivi.,5 Inizialmente, il pre-ormone è idrossilato nel fegato alla posizione del carbonio 25 attraverso l’azione della vitamina D-25-idrossilasi 1α (1-OHase), che costituisce un sistema enzimatico dipendente dal citocromo P-450 (CYP27B) presente nei microsomi epatici e nei mitocondri, e origina 25-idrossivitamina D (25(OH)D), la forma circolante più abbondante di ViD.4 La sua concentrazione ematica media è 20-50ng / mL (50-125nmol/L) e ha una vita media di circa 3-4 settimane.,4 Si stima che il suo pool circolante sia in equilibrio dinamico con riserve di 25(OH)D (tessuto muscolare e adiposo), il che rende i livelli ematici un indicatore affidabile dello stato delle riserve ViD nel corpo.4 In circostanze normali, la percentuale di conversione in 25 (OH) D è bassa, con una distribuzione di quasi il 50% nei compartimenti grassi e muscolari. Quando c’è un eccesso di assunzione di ViD, la maggior parte viene immagazzinata nei depositi di grasso.,4

25(OH)D è bassa attività biologica, viene trasportato al rene, dove subisce la seconda idrossilazione, e quindi le forme attive sono ottenute: calcitriolo (1α-diidrossivitamina D) (A 1,25(OH)2D) e 24.25-diidrossivitamina D (IL 24,25(OH)2D), attraverso l’azione di enzimi 1-OHase e vitamina D-24-idrossilasi (24-OHase) presente nei mitocondri delle cellule del contorto prossimale del tubulo.,5

DBP e 25(OH)D sono filtrate dal glomerulo e assorbito nel tubulo prossimale da lipoproteine a bassa densità di recettori che regolano l’assorbimento di 25(OH)D-DBP complesso entro le cellule del tubulo e la successiva idrossilazione a 1,25(OH)2D.4

1-OHase si trova anche in altri tessuti che esprimono ViD recettori, come la placenta, del colon, attivato cellule mononucleate e osteoblasti, che potrebbe produrre a 1,25(OH)2D con locale autocrina o paracrina funzione.6

Diversi fattori regolano i livelli di 1.,25 (OH) 2D: 1-OHase, la cui idrossilazione è attivata dal paratormone (PTH)e calcitonina, che è inibita dai livelli sierici di calcio, fosforo e 1,25(OH) 2D stesso, e la cui vita media è di 15 giorni.6

I livelli ematici di fosforo hanno un’azione diretta, senza l’intervento di PTH, e l’ipofosfatemia aumenta la produzione di 1,25(OH)2D.,oltre alla principale azione di ViD a mantenere i livelli fisiologici di calcio e fosforo in grado di consentire il metabolismo, la trasmissione neuromuscolare e la mineralizzazione delle ossa, la presenza di ViD recettori nelle ossa, midollo osseo, cartilagineo, il follicolo pilifero, il tessuto adiposo, surrene, cervello, stomaco, intestino tenue distale del tubulo renale, del colon, del pancreas (cellule B), del fegato, del polmone, del muscolo, B attivati e linfociti T, le cellule del cuore, cellule muscolari lisce vascolari, gonadi, della prostata, della retina, timo e ghiandole tiroide, è stata descritta, che si rafforzano così diversi e importanti ViD funzioni (Fig., 2).5Figure 3 riassume i meccanismi coinvolti nel controllo dei livelli sierici di calcio e fosforo.7

Fattori di rischio per carenza di ViD

La principale fonte di ViD per bambini e adulti è l’esposizione alla luce solare, quindi la causa principale di VDD è la diminuzione della sua produzione endogena. Qualsiasi fattore che influenza la trasmissione delle radiazioni UVB o interferisce con la sua penetrazione cutanea determinerà la riduzione di 25 (OH)D.,e la stessa quantità di ViD di individui con pelle chiara

la seconda causa è Il ridotto apporto di ViD, come alcuni alimenti contengono elevate quantità (pesce azzurro, tuorli d’uovo)., L’assunzione della vitamina può essere aumentata con prodotti fortificati come i latticini, anche se la quantità di ViD che forniscono può essere insufficiente per un adeguato stato di ViD.8

L’obesità può anche essere associata a VDD, perché essendo una vitamina liposolubile, ViD è sequestrata dal grasso corporeo. Un altro fattore è il malassorbimento dei grassi, come avviene con l’uso di agenti chelanti degli acidi biliari (colestiramina), nella fibrosi cistica, nella celiachia e nel morbo di Crohn, tra gli altri.,8 Inoltre, gli anticonvulsivanti, cortisonici e farmaci utilizzati nel trattamento dell’HIV può portare a VDD, aumentando l’espressione epatica di citocromo P-450 e il catabolismo di 25(OH)D. In grave insufficienza epatica, malattia granulomatosa cronica, alcuni linfomi e primaria ipoparatiroidismo, i pazienti hanno aumentato metabolismo di 25(OH)D in a 1,25 (OH)2D, e quindi un elevato rischio di VDD.8

Carenza di vitamina D in gravidanza e programmazione fetale

Durante la vita fetale, i tessuti e gli organi del corpo attraversano periodi di sviluppo critici che coincidono con periodi di rapida divisione cellulare.,9 La programmazione fetale è un processo attraverso il quale uno stimolo o un insulto, durante un certo periodo di sviluppo, avrebbe effetti per tutta la vita.10 Questo termine è usato per descrivere i meccanismi che determinano l’adattamento fetale ai cambiamenti che accompagnano l’interazione gene-ambiente durante specifici periodi di sviluppo fetale.9

È stato dimostrato che le esposizioni nutrizionali e ambientali durante questi periodi sensibili della vita possono influenzare la crescita fetale e lo sviluppo delle funzioni fisiologiche di organi e sistemi., Cambiamenti permanenti in molti processi fisiologici di questa programmazione possono modificare i modelli di espressione dei geni, con conseguente influenza sui fenotipi e sulle funzioni (meccanismi epigenetici).11

Quindi, più vicino alla fecondazione avvengono questi cambiamenti, maggiore è il potenziale per i cambiamenti epigenetici e la loro corrispondenza nei neonati in risposta ai cambiamenti ambientali. Questi cambiamenti nella placenta / embrione / feto forniscono una spiegazione plausibile per il concetto di origine fetale delle malattie degli adulti.,12

È attualmente riconosciuto che l’alimentazione nei primi anni di vita e altri fattori ambientali svolgono un ruolo chiave nella patogenesi e nella predisposizione alle malattie, che sembrano propagarsi alle generazioni successive. Le modifiche epigenetiche stabiliscono un legame con lo stato nutrizionale durante i periodi critici di sviluppo e causano cambiamenti nell’espressione genica che possono portare allo sviluppo di fenotipi di malattia.13

Prove recenti indicano che i nutrienti possono modificare la programmazione immunitaria e metabolica durante i periodi sensibili dello sviluppo fetale e postnatale., Pertanto, i moderni modelli di dieta potrebbero aumentare il rischio di disregolazione immunitaria e metabolica associata all’aumento di una vasta gamma di malattie non trasmissibili.11 Tra questi nutrienti, ViD è enfatizzato e i suoi effetti sulla programmazione fetale e sulla regolazione genica potrebbero spiegare perché è stato associato a molti benefici per la salute per tutta la vita.,8,14,15

sembra che Ci sia una finestra di primo sviluppo di vita che possono determinare la natura della risposta immunitaria in età adulta, e quindi primi anni di vita i fattori che predispongono gli individui a malattie polmonari croniche non sarebbe limitato al periodo post-natale, indica che ci sono intrauterina effetti come il fumo materno, la dieta e la ViD che influenzano lo sviluppo del polmone e il successivo sviluppo di asma e malattia polmonare ostruttiva cronica.,16,17

Poiché gran parte della riprogrammazione che si verifica durante l’infanzia può passare inosservata fino all’età adulta, una migliore comprensione dell’interazione tra genetica ed epigenetica in finestre temporali critiche di sviluppo migliorerebbe la nostra capacità di determinare la suscettibilità individuale a una vasta gamma di malattie.,Sebbene questi cambiamenti epigenetici sembrino essere potenzialmente reversibili, non si sa molto circa il tasso e l’entità dei miglioramenti in risposta a cambiamenti ambientali positivi, inclusa la nutrizione, e in che misura dipendono dalla durata dell’esposizione a un ambiente materno carente rimane sconosciuto.18

Pertanto, si può osservare che, nonostante tutta questa nuova gamma di informazioni, la nutrizione materna ha ricevuto poca attenzione nel contesto dell’attuazione di obiettivi di prevenzione efficaci (OSM, Obiettivi di sviluppo del Millennio)., Ciò potrebbe essere attribuito alla mancanza di una base solida e solida per giustificare l’enorme sforzo richiesto per migliorare lo stato nutrizionale di tutte le donne in età riproduttiva.19 Chiarire il vero ruolo dell’epigenetica nutritiva13, 14 nella programmazione fetale delle donne in gravidanza, in particolare quelle con VDD, consentirebbe l’uso di efficaci misure di prevenzione per migliorare la salute materna e fetale e prevenire lo sviluppo di future malattie croniche.,

Vitamina D e metabolismo del calcio in gravidanza

Durante la gravidanza e l’allattamento, si verificano cambiamenti significativi nel metabolismo del calcio e del ViD per soddisfare le esigenze richieste per la mineralizzazione ossea fetale. Nel primo trimestre, il feto accumula 2-3mg/die di calcio nello scheletro, che raddoppia nell’ultimo trimestre.1

Il corpo della donna incinta si adatta alle esigenze fetali e aumenta l’assorbimento del calcio all’inizio della gravidanza, raggiungendo un picco nell’ultimo trimestre.1 Il trasferimento è controbilanciato da un aumento dell’assorbimento intestinale e da una diminuzione dell’escrezione urinaria di calcio.,

I livelli plasmatici di 1,25 (OH)2D aumentano all’inizio della gravidanza, raggiungendo un picco nel terzo trimestre e tornando alla normalità durante l’allattamento. Lo stimolo per una maggiore sintesi di 1,25 (OH) 2D non è chiaro, considerando che i livelli di PTH non cambiano durante la gravidanza.1

Un potente stimolo al trasferimento placentare del calcio e della sintesi placentare di ViD è il peptide correlato al PTH (PTHrP), prodotto nei tessuti paratiroidei e placentari fetali, che aumenta la sintesi di ViD.,1 Il PTHrP può raggiungere la circolazione materna e agisce attraverso il recettore PTH / PTHrP nel rene e nelle ossa, essendo un mediatore nell’aumento di 1,25(OH)2D e aiutando nella regolazione dei livelli di calcio e PTH in gravidanza.1

Altri segnali coinvolti nel processo di regolazione includono la prolattina e l’ormone lattogeno placentare, che aumentano l’assorbimento intestinale del calcio, riducono l’escrezione urinaria di calcio e stimolano la produzione di PTHrP e 1.25(OH)2D., Inoltre, l’aumento dei livelli ematici materni di calcitonina e osteoprotegerina protegge lo scheletro della madre da un eccessivo riassorbimento del calcio.1

Inoltre, durante l’allattamento, vi è una relativa carenza di estrogeni, causata da elevati livelli di prolattina, che determina il riassorbimento osseo e la soppressione dei livelli di PTH. I livelli di PTHrP sono elevati e agiscono come sostituti del PTH, pur mantenendo l’assorbimento urinario del calcio e il riassorbimento osseo.,1

Implicazioni della carenza di vitamina D in gravidanza

Studi recenti sottolineano l’importanza dei ruoli non classici di ViD durante la gravidanza e nella placenta e correlano VDD in gravidanza con preeclampsia, insulino-resistenza, diabete gestazionale, vaginosi batterica e aumento della frequenza del parto cesareo.20

La supplementazione ViD riduce il rischio di preeclampsia. Studi in donne con preeclampsia hanno mostrato bassa escrezione urinaria di calcio, bassi livelli di calcio ionizzato, alti livelli di PTH e bassi livelli di 1,25(OH)2D.,21 È stata documentata anche un’associazione tra la VDD materna (22) e il fatto che la VDD è un fattore di rischio indipendente per la vaginosi batterica in gravidanza23. Un recente studio randomizzato e controllato ha dimostrato che l’integrazione con 4.000 UI/d durante la gravidanza era associata a un ridotto rischio di morbilità combinate, come infezioni materne, taglio cesareo e parto pretermine.,21-24

Uno studio prospettico ha dimostrato che il parto cesareo è quattro volte più comune nelle donne con VDD (25

Implicazioni di carenza di vitamina D, l’allattamento e l’infanzia

Adeguati livelli di ViD è anche importante per la salute del feto e del neonato, e la scarsa mineralizzazione scheletrica in utero a causa di VDD può essere manifestata nel neonato come congenita rachitismo, osteopenia o craniotabes.1

La VDD materna è uno dei principali fattori di rischio per la VDD nell’infanzia, poiché nelle prime 6-8 settimane di vita i neonati dipendono dal ViD trasferito attraverso la placenta mentre sono nel grembo materno., Questa associazione è lineare, 26 e i 25 livelli (OH)D del neonato corrispondono al 60-89% dei valori materni .2

Questi livelli diminuiscono all ‘ 8a settimana e, pertanto, i bambini allattati esclusivamente al seno hanno un aumentato rischio di VDD, poiché il latte umano ha una bassa concentrazione di ViD (circa 20-60IU/L; 1,5-3% del livello materno). Questa concentrazione non è sufficiente a mantenere livelli ottimali di ViD, specialmente quando l’esposizione alla luce solare è limitata, 27 e può indurre convulsioni causate da ipocalcemia e cardiomiopatia dilatativa.,1

Studi osservazionali hanno dimostrato che bassi livelli di ViD durante la gravidanza e VDD durante l’infanzia sono correlati all’aumento di altre manifestazioni non scheletriche,2 come una maggiore incidenza di infezioni acute del tratto respiratorio inferiore e respiro sibilante ricorrente nei primi cinque anni di vita.28

Risultati contraddittori sono stati osservati in relazione all’aumentato rischio di malattie allergiche come asma, eczema e rinite in presenza di VDD.29 Tuttavia, uno studio di coorte ha mostrato un aumento di asma ed eczema tra i bambini le cui madri avevano elevati livelli sierici di 25 (OH)D durante la gravidanza.,30

Gli scolari giapponesi che hanno ricevuto la supplementazione di ViD (1.200 UI / d) hanno avuto una riduzione del 42% dell’incidenza dell’influenza di tipo A.1 Uno studio di coorte ha mostrato che l’integrazione con 2.000 UI/d di ViD durante il primo anno di vita era associata ad una riduzione dell’incidenza del diabete di tipo I durante un follow-up di 30 anni.31

Questi risultati mostrano l’importanza di mantenere livelli adeguati di ViD nella vita fetale e nella prima vita e nell’infanzia.

Carenza di vitamina D, insufficienza e sufficienza

Il punto di taglio per definire lo stato ViD in base ai valori di 25(OH)D è discutibile., Ci sono attualmente due criteri:

• •

  Il Comitato dell’Istituto di Medicina (IOM, USA)32 considera valori inferiori a 20ng/mL (50nmol/L) come indicatori di VDD, con 10ng/mL (25nmol/L) considerato grave VDD e 10-19ng/mL (25-49nmol/L) considerato insufficienza ViD. Livelli ViD

• •

  La Endocrine Society (USA) propone VDD in presenza di livelli ViD inferiori a 20ng/mL e insufficienza ViD tra 20-30ng/mL (50-75nmol / L).33 Nella pratica clinica, un paziente avrebbe livelli sufficienti quando la concentrazione di 25 (OH) D fosse maggiore di 30ng/mL., Diversi autori sostengono questo taglio di concentrazione per la salute muscoloscheletrica e il metabolismo minerale (prevenzione di rachitismo e osteomalacia, livelli elevati di PTH, fratture osteoporotiche e cadute tra gli anziani)34

Le principali differenze tra IOM32 e la società Endocrina33 sono gli endpoint di salute generale., L’IOM formula raccomandazioni per garantire la salute scheletrica e suggerisce che non vi è alcuna prova a sostegno delle raccomandazioni sui potenziali benefici non scheletrici di ViD, considerando che gli individui con livelli inferiori a 20ng/mL non sono carenti, poiché il 97% degli individui con questi livelli ha una salute ossea adeguata.,32

Il sistema Endocrino Society33 ritiene che i livelli sierici superiori a 30ng/mL portare maggiori benefici per la salute in generale, rispetto ad un livello di 20ng/mL, e scheletrico che la salute non è garantito con livelli inferiori a 30ng/mL; questi dati sono supportati da tre presunte osservazioni:

• •

  L’aumento del PTH raggiunge un plateau quando il siero 25(OH)D ≥30ng/mL;

• •

  C’è una diminuzione del rischio di fratture nei soggetti con livelli ≥30ng/ml;

• •

  l’assorbimento del Calcio è massima per i livelli sierici di 30ng/mL.,

metodo di Rilevamento

i livelli Sierici di 25(OH)D sono i migliori indicatori di ViD di stato; tuttavia, le questioni metodologiche limite di confronto tra gli studi, nonché l’adozione di tagli per definire ipovitaminosi D. 4

Considerando il metodo utilizzato, è importante chiedersi:

• 1)

  il metodo di quantificare l’effettivo livello di ViD? e

• 2)

  Questi risultati sono riproducibili e comparabili tra i laboratori?,4

La cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-MS / MS) è stata raccomandata come metodo preferito dal National Diet and Nutrition Survey.34 In generale, tutti i metodi disponibili sono validi per rilevare gravi VDD. Per quanto riguarda la carenza moderata, esiste un rischio di errore, che può essere ridotto considerando i valori di riferimento di ciascun laboratorio; tuttavia, per gli studi di ricerca, i metodi impiegati dovrebbero essere standardizzati.,6

Raccomandazioni

Se la principale fonte di ViD deriva dall’esposizione alla luce solare, è difficile stabilire requisiti generalizzati per l’assunzione, soprattutto a causa delle molte variabili associate alla sua carenza.6

La tabella 1 mostra le diverse dosi giornaliere raccomandate di ViD. Sebbene l’IOM raccomandi un’assunzione giornaliera di 200IU di ViD, questo era insufficiente per mantenere concentrazioni di 25 (OH)D superiori a 50nmol/L.,35 D’altra parte, pur riconoscendo che l’esclusione dell’esposizione abituale alla luce solare è un rischio per la VDD, non è noto quale livello di esposizione sia sicuro e sufficiente per mantenere livelli adeguati di ViD.35Table 2 mostra i diversi contenuti di alimenti ViD-fortificati e non ViD-fortificati disponibili per il consumo negli Stati Uniti. In Brasile, tali dati sono scarsi e il più delle volte non riflettono il contenuto di tutti gli alimenti trasformati disponibili.