È chiaramente stabilito che i pazienti che hanno avuto un evento coronarico come un infarto miocardico (MI) o un’operazione di bypass dovrebbero assumere aspirina a basse dosi per prevenire le recidive. I benefici dell’aspirina nei pazienti a livelli più bassi di rischio sono più controversi perché la prevenzione dell’infarto miocardico deve essere bilanciata rispetto al rischio di sanguinamento, sia nell’intestino che nel cervello per produrre ictus emorragico., Il problema se i pazienti ipertesi debbano essere consigliati di assumere aspirina di routine sembrava essere stato risolto dallo studio Hypertension Optimal Treatment (HOT), in cui quasi 19.000 pazienti ipertesi sono stati randomizzati a prendere aspirina 75 mg/d o placebo e seguiti per 5 anni. Il risultato, che è stato pubblicato nel 1998, ha concluso che l’aspirina ha ridotto i principali eventi cardiovascolari del 15% (p =0,03) e tutti i MIS del 36% (p =0,002). Non c’è stato alcun effetto sui tassi di ictus., Per mettere in prospettiva i benefici, lo studio HOT ha mostrato che l’aspirina a basse dosi preveniva tra uno e due eventi cardiovascolari principali per 1000 pazienti-anno (equivalenti a 100 pazienti trattati per 10 anni). In altre parole, 176 pazienti dovrebbero essere trattati per 4 anni per prevenire un evento. La conclusione di questa analisi è stata che ” l’associazione dell’acido acetilsalicilico con la terapia antipertensiva può quindi essere raccomandata, a condizione che la pressione sanguigna sia ben controllata e che il rischio di sanguinamento gastrointestinale e nasale sia attentamente valutato.,”In linea con questo risultato, il recente settimo rapporto del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento della pressione alta ha dichiarato che “la terapia con aspirina a basse dosi deve essere considerata solo quando è controllata a causa dell’aumentato rischio di ictus emorragico quando l’ipertensione non è controllata.”Quindi, si potrebbe pensare, la questione dovrebbe riposare.,

Anzi, potrebbe avere, se gli stati UNITI Food and Drug Administration (FDA) non aveva accettato di rivedere un “cittadino petizione”, presentato da Bayer HealthCare, azienda leader nella produzione di aspirina, affermando che “l’aspirina dovrebbe essere raccomandato per le persone che A) del 10% o maggiore rischio di eventi oltre 10 anni o B) per i quali c’è un vantaggio positivo in quanto giudicati dai loro fornitori di assistenza sanitaria.,”Una richiesta simile era stata fatta in precedenza, e il Comitato consultivo cardiorenale della FDA ha esaminato le prove nel 1989, ma ha concluso che non vi erano prove sufficienti per sostenere una richiesta di prevenzione primaria. A quel tempo c’erano solo due studi di prevenzione primaria, pubblicati nel 1988 e nel 1989, entrambi usando medici maschi come soggetti. Il primo è stato lo studio dei medici britannici, che non ha trovato alcun beneficio complessivo in 5138 medici trattati con 500 mg di aspirina o placebo per 6 anni e ha anche notato un rischio più elevato di sanguinamento gastrointestinale., Il secondo è stato lo studio sulla salute dei medici, che ha randomizzato 22.000 medici a 325 mg di aspirina o placebo a giorni alterni. Lo studio è stato interrotto prematuramente perché c’era una marcata riduzione della MIs fatale e non fatale.

Da quel momento sono stati pubblicati altri tre studi di prevenzione primaria: Il Trial di prevenzione della trombosi (TPT), il Primary Prevention Project (PPP) e HOT., Questi cinque studi, che includevano un totale di partecipanti 55,000, sono stati esaminati in una meta-analisi dalla US Preventive Services Task Force nel 2002, che ha stimato i rischi ei benefici dell’aspirina in base al livello di rischio dei pazienti per la malattia coronarica (CHD). Quattro dei cinque studi (ad eccezione dello studio dei medici britannici) hanno mostrato una riduzione della MIs, ma nessuno ha riscontrato alcuna differenza nella mortalità complessiva., L’analisi ha ipotizzato che il numero di MIs prevenuti sarebbe proporzionale al rischio di infarto miocardico dei pazienti e che i rischi di sanguinamento gastrointestinale e ictus emorragico sarebbero gli stessi nei pazienti a basso e alto rischio. La stima che ha portato la Task Force a raccomandare l’aspirina in pazienti a rischio moderato (10% in 10 anni) era che in un periodo di 5 anni, se 1000 pazienti assumevano aspirina, 14 MIs sarebbero stati prevenuti al costo di un ictus emorragico e tre sanguinamenti gastrointestinali principali., L’American Diabetes Association è giunta a conclusioni simili: “Considera la terapia con aspirina come strategia di prevenzione primaria negli uomini e nelle donne ad alto rischio con diabete di tipo 1 o tipo 2.”L’American Heart Association è stata più cauta con la sua dichiarazione:” Sono necessari ulteriori dati nella prevenzione primaria per una valutazione completa del rapporto beneficio-rischio dell’aspirina.”

I sostenitori dell’approvazione dell’aspirina per la prevenzione primaria nei pazienti a rischio moderato hanno fatto diversi punti alla recente audizione della FDA. Il primo aveva a che fare con la morbilità attuale e proiettata della CHD., Innanzitutto, sebbene negli ultimi 20 anni ci sia stata una riduzione ben pubblicizzata della mortalità per CHD, il numero di nuovi casi non è diminuito. In secondo luogo, l’attuale epidemia di obesità si tradurrà in un marcato aumento di nuovi casi nei prossimi anni. In terzo luogo, il 20% dei casi si presenta come morte improvvisa. In quarto luogo, l’insufficienza cardiaca congestizia, che è un risultato importante della CHD, è una delle uniche malattie croniche per le quali l’incidenza e la mortalità sono aumentate ogni anno negli ultimi 25 anni.,

Dati questi argomenti e raccomandazioni da parte delle autorità stabilite, ci si potrebbe aspettare che il Comitato consultivo della FDA avrebbe prontamente accettato la petizione del cittadino. In effetti, la Commissione, di cui faccio parte, ha votato 11 contro tre contro la proposta di modifica dell’etichetta. C’erano una serie di ragioni che suggerivano che le prove non erano così solide come originariamente proposte. Questi portano in qualche dettaglio perché gli argomenti hanno a che fare con il modo in cui i dati degli studi clinici vengono analizzati e presentati., In primo luogo, quando è stato esaminato il rischio effettivo di CHD a 10 anni negli studi di prevenzione primaria, solo uno (TPT) è caduto nel gruppo a “rischio moderato” (10% -20% in 10 anni); gli altri erano tutti inferiori al 10%. Il TPT ha mostrato una riduzione del 32% della MIS non fatale con aspirina e una riduzione minore di tutte le MIs (29%)., Nei pazienti ad alto rischio, l’aspirina riduce le probabilità di qualsiasi evento vascolare grave di circa il 25% e riduce anche il rischio di ictus e mortalità, un quadro molto diverso dagli studi di prevenzione primaria, che, è stato sostenuto dai revisori della FDA, rende difficile estrapolare da un gruppo di rischio all’altro. La maggior parte dei pazienti ipertesi si trova nei gruppi a rischio moderato o alto, specialmente se hanno più di 60 anni.,

Un’analisi presentata da Antitrombotici Trialists’ Collaboration ha riunito i dati da cinque prevenzione primaria, prove e raggruppati singoli partecipanti in tre gruppi di rischio: basso (<10% di rischio di CHD più di 10 anni), moderato (10%-19%) e alta (>20% di rischio). Come previsto, la stragrande maggioranza era nel gruppo a basso rischio., Per il gruppo a rischio moderato, la riduzione dell’IM era simile ai risultati complessivi (una riduzione del 35%), ma l’aumento del numero di ictus (33%) era molto più alto rispetto all’intero campione (una diminuzione del 9% nel gruppo a basso rischio).

Un problema era che con l’eccezione del TPT, dove c’era una riduzione marginale di tutti i MIs (p< 0.,04), nessuno degli altri studi di prevenzione primaria ha raggiunto il loro obiettivo primario, che in ogni caso era quello di ridurre la mortalità cardiovascolare o una combinazione di end point cardiovascolari fatali e non fatali (IM e ictus, fatali e non fatali). Anche nel PHS, che è stato interrotto prematuramente a causa di una drastica riduzione del 44% di MIs, non c’era alcun suggerimento di alcun effetto sulla mortalità, che era il punto finale primario dichiarato. Anche il PPP è stato terminato in anticipo, con l’affermazione che “l’aspirina ha abbassato la frequenza di tutti i punti finali.,”Tuttavia, il punto finale primario (principali eventi cardiovascolari fatali e non fatali) non è stato raggiunto (sebbene il rischio relativo fosse 0.71, l’intervallo di confidenza era 0.48 – 1.04, indicando una mancanza di significato). Allo stesso modo, sebbene le MIS siano state ridotte (il rischio relativo era 0,69), l’effetto non è stato significativo. Ciò che era significativo era “eventi o malattie cardiovascolari totali”, che includevano elementi come angina e attacchi ischemici transitori. Rivendicare risultati positivi quando il punto finale primario non è soddisfatto può sembrare ragionevole, ma può anche portare a problemi., Come affermato in un libro di testo leader sugli studi clinici, “Escludere partecipanti randomizzati o risultati osservati o variabili di risposta può portare a risultati parziali di grandezza o direzione sconosciuta.”Vengono in mente diversi esempi di risultati positivi inaspettati che non facevano parte dei punti finali ipotizzati originali, come la valutazione prospettica randomizzata della sopravvivenza all’amlodipina (PRAISE) e la valutazione di Losartan negli studi Elderly Study (ELITE), che hanno portato a studi più ampi che hanno avuto esiti negativi ELITE ELITE II e PRAISE-2., È interessante notare che, sebbene i risultati di PRAISE-2 (uno studio sugli effetti dell’amlodipina sulla mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca) siano stati presentati all’American College of Cardiology meeting nel 2000, i risultati finali devono ancora essere pubblicati.

Un altro problema riguardava il tipo di infarto miocardico prevenuto dall’aspirina. Come le altre analisi avevano sottolineato, l’analisi della FDA ha mostrato che c’era una riduzione consistente dell’IM non fatale, ma nessun effetto sull’IM fatale; tuttavia, il numero relativo di MIS fatali era relativamente piccolo (16% del totale)., L’affermazione nella pubblicazione HOT che l’aspirina ha ridotto gli eventi cardiovascolari complessivi del 15% e tutti i disturbi del 36% è in realtà fuorviante perché queste analisi hanno escluso i DISTURBI silenti. I trialisti CALDI avevano infatti raccolto dati sul MIS silenzioso, che sono stati diagnosticati confrontando elettrocardiogrammi (ECG) presi all’inizio e alla fine dello studio. La loro giustificazione per escludere il MIS silenzioso dall’analisi finale era “rendere i risultati comparabili con quelli di altri studi di intervento e poiché il 14% degli ECG non poteva essere ottenuto, gli infarti miocardici silenziosi sono stati analizzati separatamente.,”Come mostrato in una delle tabelle della pubblicazione originale, quando i MIS silenziosi erano inclusi nella categoria di “tutti gli infarti del miocardio”, non c’era più alcun effetto significativo dell’aspirina. I numeri di silent MIs in HOT non erano banali: 39% del numero totale, e c’era in realtà un numero maggiore di loro nel gruppo aspirina rispetto al gruppo placebo (75 vs. 57)., Poiché non abbiamo modo di sapere se i nostri pazienti avranno un infarto miocardico non fatale e non silente rispetto a qualche altro evento cardiovascolare, i vantaggi dell’assunzione di aspirina per i pazienti che non hanno ancora dichiarato quale tipo di evento sperimenteranno sono marginali al meglio.

Quindi i risultati dello studio a CALDO sugli effetti dell’aspirina stanno o cadono a seconda che i MIS silenziosi siano inclusi o meno., Poiché i dati silent MI sono stati raccolti e analizzati, sembra che minimizzare il loro significato nel rapporto CALDO sia stata una decisione post hoc. I dati sono stati inclusi in una delle tabelle del documento (Tabella VI), ma le affermazioni nella discussione che l’indagine “fornisce prove molto chiare di una sostanziale azione benefica dell’acido acetilsalicilico su infarti miocardici acuti fatali e non fatali” e che “l’inclusione di infarto miocardico silenzioso tra gli eventi ha limitato i benefici dell’acido acetilsalicilico” sono in malafede., L’inclusione di silent MIs non ha” limitato ” i benefici them li ha cancellati.

L’argomento principale per includere MIs silenziosi è che prevedono un esito negativo. Così nel Framingham Heart Study, il 25% di MIs è stato scoperto dall’esame di ECG di routine, che non aveva causato sintomi o atipici che non avevano portato a una diagnosi clinica di infarto miocardico., Il follow-up di questi soggetti ha mostrato che gli infarti non riconosciuti erano altrettanto probabili di quelli riconosciuti per portare a morte, insufficienza cardiaca o ictus, e nello studio di intervento con fattore di rischio multiplo (MRFIT), il 25% dei MIs sono stati riconosciuti solo da cambiamenti ECG, senza storia di ospedalizzazione. Questi MIS silenziosi portavano una prognosi simile a quelle che erano state diagnosticate clinicamente.

Anche la questione degli effetti dell’aspirina nelle donne era una preoccupazione. Solo due dei cinque studi hanno incluso donne (HOT e PPP)., Nel più grande di questi, lo studio HOT, non vi è stato alcun effetto dell’aspirina sulla MIS fatale o non fatale. Lo studio sulla salute delle donne dovrebbe aiutare a rispondere a questa domanda

La maggior parte degli studi non ha affrontato il problema dell’ipertensione. Il TPT includeva pazienti con ipertensione non controllata (fino a una pressione sanguigna di 170/100 mm Hg), ma la pressione sistolica media all’ingresso era di 139 mm Hg., Un’analisi del sottogruppo di TPT ha rilevato che non vi era alcun beneficio dall’aspirina in pazienti la cui pressione sistolica era >145 mm Hg, ma c’era una riduzione del 25% della MIs in pazienti con pressioni comprese tra 130 e 145 mm Hg. Lo studio HOT ha indicato che nelle persone la cui pressione sanguigna è ben controllata, l’aspirina produce un beneficio netto complessivo se vengono esclusi i MIS silenziosi, sebbene fosse piuttosto piccola. C’era beneficio nei pazienti la cui pressione sanguigna era molto ben controllata (una pressione diastolica inferiore a 85 mm Hg), ma non in quelli in cui rimaneva alta., Sfortunatamente, le corrispondenti pressioni sistoliche non sono state fornite. C’è stato anche un beneficio sostanziale nei pazienti con funzionalità renale compromessa o che sono entrati nello studio con pressioni sistoliche molto elevate (>180 mm Hg). Gli autori dello studio hanno raccomandato che l’aspirina a basse dosi sia raccomandata nei pazienti la cui pressione sanguigna è ben controllata, in particolare se sono ad alto rischio di malattie cardiache e anche se hanno un certo grado di danno renale.,

La decisione di raccomandare che un paziente senza sintomi prenda un farmaco per il resto della sua vita che ha una probabilità molto piccola di prevenire un evento avverso e una possibilità ancora più piccola che possa causare un altro tipo di evento avverso non deve essere presa alla leggera. Né i pazienti né i medici sono abituati a valutare il rischio in termini quantitativi, ma è qualcosa in cui dovremo migliorare., Come la pratica della medicina si evolve verso la prevenzione delle malattie piuttosto che trattare catastrofi acute, il processo decisionale diventa una delle sfumature di grigio al contrario di bianco e nero. Ciò richiede una migliore comunicazione del rischio per i nostri pazienti, per i quali potrebbe non essere intuitivamente ovvio che un rischio a 10 anni di un attacco di cuore del 15% è considerato moderato, mentre un rischio del 25% è considerato alto. Se il nostro consiglio deve essere seguito, dovrà essere una decisione condivisa presa sia dal paziente che dal medico.