La relazione tra HLA-B27 e molte malattie non è stata ancora completamente chiarita. Sebbene sia associato a una vasta gamma di patologie, in particolare la spondiloartropatia sieronegativa, non sembra essere l’unico mediatore nello sviluppo della malattia. Ad esempio, mentre il 90% delle persone con spondilite anchilosante (AS) sono HLA-B27 positivo, solo una piccola frazione di persone con HLA-B27 mai sviluppare AS. La gente che è positiva di HLA-B27 è più probabile avvertire l’inizio presto COME che gli individui negativi di HLA-B27., Ci sono geni supplementari che sono scoperti che inoltre predispongono a COME ed alle malattie associate. Inoltre ci sono potenziali fattori ambientali (trigger) che possono anche svolgere un ruolo in individui sensibili.

Meccanismo patologicomodifica

A causa della sua forte associazione con spondiloartropatie, HLA-B27 è l’allele HLA-B più studiato. Non è del tutto chiaro come HLA-B27 influenza la malattia, tuttavia ci sono alcune teorie prevalenti sul meccanismo. Le teorie possono essere divise tra categorie antigene-dipendenti e antigene-indipendenti.,

Teorie antigene-dipendenti

Queste teorie considerano una combinazione specifica di sequenza peptidica antigene e la scanalatura di legame (tasca B) di HLA-B27 (che avrà proprietà diverse dagli altri alleli HLA-B). L’ipotesi del peptide arthritogenic suggerisce che HLA-B27 ha una capacità unica di legare gli antigeni da un microrganismo che innesca una risposta delle cellule T CD8 che poi cross-reagisce con una coppia HLA-B27/auto-peptide. Inoltre, è stato dimostrato che HLA-B27 può legare i peptidi sulla superficie cellulare., L’ipotesi di mimetismo molecolare è simile, tuttavia suggerisce che la reattività crociata tra alcuni antigeni batterici e l’auto peptide può rompere la tolleranza e portare all’autoimmunità.

Teorie indipendenti dall’antigene

Queste teorie si riferiscono alle proprietà biochimiche insolite che HLA-B27 ha. L’ipotesi di misfolding suggerisce che la piegatura lenta durante il ripiegamento della struttura terziaria di HLA-B27 e l’associazione con la microglobulina β2 inducono la proteina ad essere misfolded, quindi avviando la risposta spiegata della proteina (UPR)-una risposta di sforzo del reticolo endoplasmatico pro-infiammatorio (ER)., Tuttavia, sebbene questo meccanismo sia stato dimostrato sia in vitro che negli animali, vi è poca evidenza della sua insorgenza nella spondiloartrite umana. Inoltre, l’ipotesi di formazione di omodimeri a catena pesante HLA-B27 suggerisce che le catene pesanti B27 tendono a dimerizzarsi e accumularsi nell’ER, ancora una volta, avviando l’UPR. In alternativa, le catene pesanti e i dimeri della superficie cellulare B27 possono legarsi ai recettori immunitari regolatori come i membri della famiglia di recettori simili alle immunoglobuline delle cellule killer, promuovendo la sopravvivenza e la differenziazione dei leucociti pro-infiammatori nella malattia.,

ancora Una misfolding teoria, pubblicato nel 2004, propone che la β2 microglobulina libera da catene pesanti di HLA-B27 subire un facile cambiamento conformazionale in cui il C-terminale del dominio di 2 (costituito da una lunga spirale) diventa oggetto di un’elica-bobina di transizione che coinvolge residui 169-181 della catena pesante, a causa della libertà conformazionale di recente sperimentato dal dominio 3 della catena pesante quando non c’è più legato catena leggera (cioè, β2 microglobulina) e a causa della conseguente rotazione intorno alla spina dorsale angoli diedri di residui 167/168., La proposta di transizione conformazionale è pensato per consentire appena generata spirale regione (contenenti residui ‘RRYLENGKETLQR’ che sono stati trovati per essere naturalmente legato all’antigene HLA-B27 9-mer peptide) per associare il peptide-associazione schisi della stessa catena polipeptidica (in un atto di auto-display) o al solco di un’altra catena polipeptidica (in un atto di cross-display). Il cross-display è proposto per portare alla formazione di aggregati di grandi dimensioni, solubili, ad alto peso molecolare (HMW), resistenti alla degradazione e a lunga sopravvivenza della catena pesante HLA-B27., Insieme a qualsiasi omodimero formato da cross-display o da un meccanismo di omodimerizzazione legato al disolfuro, si propone che tali aggregati HMW sopravvivano sulla superficie cellulare senza subire una rapida degradazione e stimolino una risposta immunitaria., Tre annotato in precedenza, le caratteristiche di HLA-B27, che la distinguono da altre catene pesanti, sono alla base di ipotesi : (1) HLA-B27 è stato trovato per essere associato a peptidi più lunghi di 9-mers, suggerendo che la spaccatura in grado di ospitare una lunga catena polipeptidica; (2) HLA-B27 è stato trovato per contenere una sequenza che è stato effettivamente scoperto di essere vincolato per HLA-B27, come indipendente peptide; e (3) HLA-B27 catene pesanti privi di β2 microglobulina sono stati visti sulla superficie delle cellule.