Introduzione
L’encefalite da herpes simplex (HSE) è la causa più frequente di encefalite necrotizzante sporadica negli adulti. Tuttavia, la sua incidenza nella popolazione generale è bassa, da 1 a 2,5 per 1 milione di abitanti all’anno1–3. Più del 90% dei casi di HSE sono causati dal virus herpes simplex (HSV) di tipo 1, e i restanti casi sono dovuti al tipo HSV 21.,Senza trattamento, la mortalità raggiunge il 70% e la maggior parte dei sopravvissuti viene lasciata con un qualche tipo di sequela neurologica4.
Dopo l’introduzione della terapia con aciclovir per via endovenosa durante gli anni ‘ 80, la prognosi dell’HSE migliorò significativamente e la mortalità scese al 6% -11% 1. L’uso della reazione a catena della polimerasi (PCR) per lo studio HSV nel liquido cerebrospinale (CSF) durante gli anni ‘ 90 ha ulteriormente migliorato la prognosi della malattia consentendo una diagnosi e un trattamento precedenti. Infatti, la PCR è diventata la tecnica di riferimento per la diagnosi rapida di HSE5–7., Nonostante questi risultati nella ricerca HSE, le sequele neurologiche rimangono comuni, interessando dal 44% al 62% dei sopravviventi8.
Lo scopo di questo studio è descrivere le caratteristiche dell’HSE e i fattori che influenzano il suo esito in una serie consecutiva di pazienti adulti ricoverati in un ospedale di insegnamento terziario negli ultimi 15 anni.
Materiale e metodi
Questo è uno studio retrospettivo che include tutti i pazienti con diagnosi di HSE dal gennaio 1992 al dicembre 2006., I 44 pazienti inizialmente selezionati sono stati diagnosticati con HSE secondo i criteri di classificazione internazionale della malattia (ICD-9). Dopo la dimissione, tutti i pazienti con diagnosi di HSE nel nostro istituto sono stati seguiti per sequele neurologiche per un minimo di 6 mesi. È stata fatta una revisione completa della storia clinica di ciascun paziente e abbiamo selezionato solo quei pazienti che hanno presentato sia un profilo clinico coerente per HSE che una PCR positiva per HSV nel CSF o risultati coerenti sul neuroimaging cerebrale., I pazienti con un profilo clinico coerente e PCR positivo per HSV sono stati classificati come HSE confermato. I pazienti nei quali il test del CSF non era disponibile e quelli che erano PCR-negativi per HSV sono stati considerati con probabile HSE. Un profilo clinico coerente è stato stabilito quando i pazienti hanno mostrato segni o sintomi coerenti con disfunzione del sistema nervoso centrale di insorgenza acuta o subacuta e un livello di coscienza alterato o febbre. La PCR qualitativa per HSV è stata eseguita, quando disponibile., Il neuroimaging coerente del cervello è stato stabilito sulla presenza di immagini ipodense su tomografia computerizzata (CT), o lesioni iperintense nei lobi temporali e/o regione orbitobasale dei lobi frontali (unilateralmente o bilateralmente) in sequenze T2 e FLAIR su risonanza magnetica (MRI). Il CSF è stato considerato anormale se conteneva almeno uno dei seguenti: più di 4leucociti / ml, più di 0,45 g/l di proteine o livelli di glucosio inferiori al 40% di quelli registrati nel sangue., Uno studio elettroencefalografico (EEG) è stato definito positivo se ha mostrato onde lente focali e/o picchi e/o picchi-onde. In definitiva, 9 pazienti sono stati esclusi perché non soddisfacevano i criteri di inclusione.
Sono stati registrati dati demografici, epidemiologici e clinici, nonché i test diagnostici e il trattamento. Sono state anche registrate malattie debilitanti, definite come l’esistenza di diabete mellito, malattia maligna, terapia immunosoppressiva, cirrosi epatica o insufficienza renale cronica., La compromissione neurologica, misurata con la scala Rankin modificata (mRS), è stata valutata alla dimissione e 6 mesi dopo9. Per identificare i fattori che influenzano l’esito, i pazienti sono stati divisi in 2 gruppi in base ai risultati mRS: buon risultato (gradi 2 2) e scarso risultato (gradi 3 3, compresa la morte).
Metodi statistici
I dati sono espressi come media (intervallo) per le variabili quantitative e come valore assoluto o percentuale per le variabili qualitative. Le analisi univariate sono state calcolate utilizzando il test Mann-Whitney U o il test χ2, a seconda dei casi., Per le analisi dei fattori prognostici, sono state incluse le covariabili che mostrano un’associazione statistica con il risultato nell’analisi univariata. Un modello di regressione logistica di Cox è stato utilizzato per calcolare i rapporti di probabilità delle variabili indipendenti in relazione alla prognosi; i valori p 0 0.05 sono stati considerati statisticamente significativi. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando SPSS, versione 12.0.,
Risultati
Sono stati inclusi trentacinque pazienti con manifestazioni cliniche coerenti con HSE: 24 PCR-positivi nel CSF, definiti come HSE confermato, e 11 con risultati di neuroimaging coerenti, definiti come HSE probabile. L’età media era di 53,9±20,4 anni. Nessuno dei pazienti aveva avuto un precedente episodio di HSE. La durata media dei sintomi attribuiti a HSE prima dell’ospedalizzazione è stata di 4,9 (0-10) giorni. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti e le caratteristiche citochimiche del CSF ottenute al momento del ricovero sono riassunte nella tabella 1.,
La conta dei globuli bianchi nel liquido cerebrospinale era normale (leukocytes 4 leucociti / ml) in 8 (23%) pazienti, e le concentrazioni di proteine del liquido cerebrospinale e di glucosio erano normali in 2 (5,7%) pazienti. Gli emocomponenti ematologici e chimici di routine determinati al momento del ricovero non erano informativi ad eccezione dell’iponatriemia (sodio
mmol/l) presente in 13 (37%) casi e dell’ipoalbuminemia (albumatura sierica/l) in 10 (28,5%) casi.
Il giorno dell’ammissione, la TC del cervello è stata eseguita in tutti i pazienti e il test PCR per HSV nel CSF è stato eseguito in 26. La PCR del CSF non era disponibile per 9 pazienti., Tra l’ammissione e il giorno 26, EEG e risonanza magnetica cerebrale sono stati eseguiti rispettivamente in 32 e 27 pazienti. Una diagnosi confermata di HSE è stata stabilita mediante risonanza magnetica cerebrale più PCR in 24 pazienti. Nei 9 pazienti in cui la PCR del CSF non era disponibile, HSE probabile è stata diagnosticata da CT in 1 caso e da MRI in 8. Nei 2 pazienti in cui la PCR del CSF era negativa per HSV, la diagnosi di probabile HSE è stata fatta mediante risonanza magnetica. I rendimenti di tutti questi test in relazione al momento in cui sono stati eseguiti sono riportati nella tabella 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Il ritardo medio tra il ricovero in ospedale e l’inizio della terapia con aciclovir è stato di 13 ore. Ventitré pazienti (65,7%) hanno ricevuto farmaci antiepilettici, come trattamento in 14 casi e come profilassi in 9. La fenitoina alla dose di 18 mg/kg/die era il farmaco antiepilettico usato in tutti i pazienti. Undici pazienti (31,4%) hanno ricevuto un trattamento per l’ipertensione cranica, 10 con desametasone e il restante paziente con mannitolo. Nove pazienti (25,7%) sono stati ricoverati nell’unità di terapia intensiva (ICU) e 7 di loro hanno richiesto l’intubazione orotracheale per la ventilazione meccanica., Tre pazienti sono morti tra i giorni 4 e 18 di ospedalizzazione a causa di ernia cerebrale (1 paziente), stato epilettico (1 paziente) ed emorragia intracranica (1 paziente), con un tasso di mortalità dell ‘ 8,6%. I 32 pazienti sopravvissuti sono stati trattati con aciclovir per via endovenosa per una mediana di 14 (intervallo interquartile (IQR), 11,75–18,00) giorni.
Al momento della dimissione, il 37% dei pazienti aveva un’incapacità moderata o grave secondo la mRS (gradi 3-5) o era morto (grado 6). A 6 mesi, questa percentuale era scesa al 22% senza ulteriori decessi., I tipi di sequele neurologiche sono mostrati nella Tabella 3.
Discussione
Le caratteristiche demografiche dei pazienti della presente serie sono simili a quelle riportate in altri studi, con un’età media di circa 54 anni e una leggera predominanza di maschi10. In comune con altre serie, i sintomi temporale-frontali predominavano, con disorientamento, cambiamenti comportamentali, afasia e convulsioni, riflettendo il tropismo HSV per questo livello anatomico4, 10,11. Nessuna predominanza stagionale significativa di HSE è stata trovata, sebbene più pazienti siano stati ammessi in autunno., Alcuni studi precedenti hanno rilevato una maggiore incidenza durante i mesi estivi1, 4.
La resa diagnostica della TC cerebrale al momento dell’ammissione è bassa in HSE, con una sensibilità di circa il 50%, come nella nostra serie12. Sebbene la successiva TC cerebrale aumenti questo tasso di sensibilità, la risonanza magnetica del cervello ha dimostrato di essere il test di neuroimaging di scelta, con una sensibilità dal 90% al 100%. Non raccomandiamo di ripetere la TC cerebrale se la risonanza magnetica è disponibile6, 10, 13., Sebbene la risonanza magnetica del cervello possa essere normale nel 10% dei pazienti con HSE positivi alla PCR, le nuove tecniche di diffusione hanno notevolmente ridotto questa percentuale e consentono la diagnosi precoce della lesione celebrale14,15. In tutti i 24 pazienti con manifestazioni cliniche coerenti e CSF PCR-positivo, la risonanza magnetica ha mostrato risultati patologici, probabilmente perché questa tecnica è stata eseguita più tardi della TC cerebrale. L’EEG potrebbe anche essere utile per sostenere la diagnosi precoce di HSE perché mostra una maggiore sensibilità rispetto alla TC cerebrale (sebbene la sua specificità sia inferiore)11., Nei nostri pazienti, l’EEG (eseguito in media 2 giorni dopo il ricovero) era normale solo nel 16% dei casi, rafforzando così il sospetto clinico e contribuendo alla valutazione diagnostica iniziale, come avvenuto anche in altri studi11,16.
Il liquido cerebrospinale ottenuto al momento del ricovero ha mostrato una conta leucocitaria normale in 8 dei nostri pazienti (23%). In 5 di essi, la PCR CSF per HSV era positiva e negli altri 3 (1 dei quali aveva un test PCR negativo), la risonanza magnetica del cervello era coerente con la diagnosi di HSE., La presenza di CSF normale in HSE, come è stata riscontrata in 2 dei nostri pazienti, è stata riportata solo raramente nella letteratura17. Ciò nonostante, ne consegue che i normali risultati citologici (e anche biologici) del CSF non escludono la diagnosi di HSE, e la terapia antivirale precoce deve essere iniziata se il sospetto clinico è elevato. D’altra parte, sebbene in letteratura sia stata occasionalmente descritta la presenza di una lieve diminuzione della concentrazione di glucosio nel liquido cerebrospinale, una marcata diminuzione dovrebbe farci considerare altre malattie18.,
Come accennato in precedenza, CSF PCR per HSV è il metodo diagnostico di scelta, con una sensibilità del 98% e una specificità del 94%. Tuttavia, i risultati negativi della PCR devono essere interpretati in linea con i sospetti clinici18., Falso-negativo PCR risultati possono verificarsi quando viene eseguito il test troppo presto o troppo tardi (nelle prime 72 ore dopo l’inizio dei sintomi, o dopo 10 giorni dall’inizio dei sintomi), quando il trattamento antivirale è stata somministrata per più di 7 giorni, a causa della presenza di inibitori della PCR (emoglobina porfirina o eparina), o a causa della limitata sensibilità del technique5,19. I risultati falsi positivi della PCR sono di solito dovuti alla contaminazione del campione20. Questo test è risultato negativo in 2 dei nostri pazienti., Poiché questi 2 pazienti hanno entrambi mostrato sintomi clinici chiaramente coerenti e caratteristiche suggestive della risonanza magnetica cerebrale, sono stati considerati falsi negativi del test. Pertanto, i nostri risultati suggeriscono che nei casi con un alto sospetto clinico, una normale TC cerebrale iniziale e persino una PCR CSF negativa per HSV, il trattamento con aciclovir deve essere mantenuto fino alla conferma dei normali risultati della risonanza magnetica cerebrale.
Il tasso di mortalità nella serie attuale è stato dell ‘ 8,6%, simile a quello registrato in letteratura dall’introduzione del test PCR1., L’uso della PCR ha probabilmente permesso di individuare un numero maggiore di forme meno gravi e più precoci, riducendo così la mortalità21. Tuttavia, le percentuali di sequele neurologiche continuano ad essere elevate, sia alla dimissione che a 6 mesi, con percentuali rispettivamente del 31% e del 22%. Queste percentuali sono leggermente inferiori a quelle riportate in altri studi, sebbene i tipi di sequele siano simili4,8,10.
Nei nostri pazienti, la prognosi era associata all’età, ai livelli di albumina sierica al momento del ricovero e al numero di giorni con febbre dopo l’inizio del trattamento., Quest’ultimo fattore non è solo associato all’evoluzione dell’HSE, ma può anche riflettere l’incidenza di infezioni nosocomiali in questa popolazione. I livelli di albumina sierica riflettono lo stato nutrizionale generale dei pazienti e bassi livelli sono noti per essere un fattore prognostico scarso in altre malattie; tuttavia, per quanto ne sappiamo, questa è la prima volta che questo risultato è stato osservato in HSE., In studi più ampi, i seguenti hanno dimostrato di essere fattori indipendenti per una prognosi infausta: età, livello di coscienza al momento dell’ammissione, Punteggio di fisiologia acuta semplificato (SAPS II), alti titoli di DNA virale su PCR quantitativa e durata dei sintomi dell’encefalite fino all’inizio del trattamento8,10,21. Tra tutti questi fattori prognostici, l’unico che i medici possono influenzare è l’istituzione precoce del trattamento antivirale., Nella nostra serie, la maggior parte dei pazienti ha iniziato il trattamento con aciclovir il primo giorno dopo l’ammissione, e potrebbe essere per questo motivo che un ritardo nell’inizio del trattamento antivirale non ha avuto un’influenza significativa sui nostri risultati.
Nella nostra serie, il 65,7% dei pazienti ha ricevuto un trattamento antiepilettico e il 31% ha ricevuto un trattamento per l’edema cerebrale, la maggior parte con desametasone., Sebbene l’uso di corticoidi in HSE abbia dato origine a controversie e non siano stati randomizzati, sono stati eseguiti studi prospettici in questa linea, il trattamento con corticoidi è attualmente considerato sicuro ed efficace in questi pazienti22. Questa è anche la nostra opinione, a condizione che il loro uso sia limitato ai primi giorni del trattamento.
Un limite del presente studio è la sua progettazione retrospettiva. Alcuni aspetti non potevano essere analizzati, come il livello di coscienza misurato dalla Glasgow coma scale. Possiamo solo stabilire se il livello di coscienza era normale o anormale., Poiché la PCR per HSV ha dato risultati falsi negativi in alcuni pazienti, abbiamo incluso pazienti con PCR negativi solo se le caratteristiche cliniche e neuroimaging erano coerenti con HSV. Con questo design, siamo stati in grado di stimare la frequenza dei risultati falsi negativi per HSV al nostro centro (sensibilità, 92%; Tabella 2).
In conclusione, in un paziente con manifestazioni cliniche indicative di HSE, la normale TC cerebrale e persino i normali risultati del CSF non indicano necessariamente che il trattamento precoce con aciclovir non debba essere iniziato., A causa del fatto che lo stato negativo di HSV sulla PCR non è assolutamente affidabile e un ritardo nel trattamento appropriato per HSE può avere gravi conseguenze, quando i dati clinici sono coerenti con HSE e non viene presa in considerazione alcuna diagnosi alternativa, si consiglia di continuare il trattamento con aciclovir fino alla conferma dei normali risultati della risonanza magnetica cerebrale. Infine, la rilevazione di basse concentrazioni di glucosio nel liquido cerebrospinale ci obbliga a considerare altre possibilità diagnostiche.