Contributi di cortisolo test di soppressione per la comprensione dei disturbi psichiatrici: Una revisione narrativa della letteratura | Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Regolazione dell’asse ipotalamo–ipofisi–surrene

di ormone Adrenocorticotropo (ACTH) e i livelli di cortisolo aumentano rapidamente in condizioni di stress fisico o psichico, ipoglicemia, o la febbre. La regolazione dell’asse dipende principalmente da tre meccanismi., Il primo meccanismo è mediato dall’ormone di rilascio della corticotropina pulsatile (CRH) in funzione dei ritmi circadiani endogeni del sistema nervoso centrale. Nel secondo meccanismo di regolazione, ACTH stimola la corteccia surrenale attraverso la zona fascicolare, dove vengono secreti glucocorticoidi (cortisolo e corticosterone) e la zona reticolare, producendo androgeni come il deidroepiandrosterone (DHEA) e l’androstenedione., Infine, il terzo meccanismo di regolazione è il circuito di feedback formato dai glucocorticoidi circolanti, dal flusso generale sulla ghiandola pituitaria, sull’ipotalamo e su altre aree al di fuori dell’asse ipotalamo–ipofisi–surrene (HPA), come l’ippocampo.1

Analogamente all’ACTH, la secrezione giornaliera di cortisolo mostra un ritmo circadiano altamente marcato (livelli massimi al mattino e bassi livelli alla sera). ACTH regola il rilascio di cortisolo dalla corteccia surrenale. Il CRH ipotalamico è il regolatore dell’ACTH., Il cortisolo agisce attraverso un sistema di regolazione negativo che influenza il rilascio di ACTH e CRH.1

Misurazione dei livelli di cortisolo

Poiché i livelli di cortisolo cambiano durante il giorno, i livelli di cortisolo nel sangue dovrebbero essere correlati al tempo di campionamento e poiché alcuni laboratori non hanno i propri livelli di cortisolo di riferimento a seconda del tempo di campionamento, un’alternativa è misurare il cortisolo a circa mezzanotte, che è quando viene raggiunto Il sangue è il campione di scelta, anche se la misurazione può essere effettuata anche nella saliva. Se il livello di cortisolo è alto in questi test, probabilmente c’è una ridotta secrezione di cortisolo., Altri test sono successivamente richiesti per accertare il motivo di tali aumenti.

Cortisolo nell’urina 24-h

Questo è anche noto come cortisolo libero urinario ed è spesso usato per valutare la produzione totale di cortisolo.

Test di stimolazione dell’ormone di rilascio della corticotropina

In questo test, il CRH viene iniettato e i livelli di ACTH e cortisolo vengono misurati in tempi diversi: appena prima della somministrazione di CRH (livello basale) e seriale nel tempo, ad esempio 30 e 60 minuti dopo la somministrazione di CRH. La risposta normale rappresenta i livelli massimi di ACTH seguiti dai livelli massimi di cortisolo., La maggior parte dei pazienti con sindrome di Cushing, a causa di tumori surrenali o tumori che inducono secrezione ectopica di ACTH, non rispondono alla somministrazione di CRH. L’ACTH può essere misurato in campioni di sangue prelevati attraverso un catetere posto nei seni petrosali inferiori, che sono formazioni venose che trasportano sangue dalla ghiandola pituitaria.

Test di soppressione del desametasone

Il desametasone è uno steroide sintetico che imita l’azione del cortisolo, causando l’inibizione del feedback della produzione di CRH e ACTH., Ci sono diverse modalità di questo test di soppressione che vengono utilizzati per confermare la diagnosi della sindrome di Cushing. La normale risposta al desametasone consiste nella soppressione della secrezione di cortisolo. I pazienti con sindrome di Cushing non mostrano un’adeguata soppressione della secrezione di cortisolo dopo una singola dose bassa di desametasone somministrata prima di coricarsi e il test di soppressione del desametasone (DST) viene quindi considerato positivo.2 Dosi più elevate di desametasone possono anche essere somministrate oltre 48 ore per differenziare un tumore ipofisario secernente ACTH da altre potenziali cause della sindrome di Cushing.,

Studi sui disturbi dell’umore

Per parlare di depressione, dovrebbero essere trovati almeno due sintomi clinici: umore basso e anedonia, o perdita di interesse in attività normalmente piacevoli.,3 Le attuali classificazioni psichiatriche dividere la depressione in due grandi gruppi: la depressione maggiore, che comprende gravi depressioni della durata di almeno due settimane, avendo una maggiore substrato biologico e di compromettere il funzionamento complessivo del soggetto; e distimia, che comprende lievi depressioni della durata di almeno due anni, avere un maggiore nevrotico substrato e di compromettere il funzionamento complessivo del soggetto in misura minore. Gli studi sulla depressione e l’attività dell’asse HPA sono iniziati alla fine degli anni ‘ 60 quando un gruppo di ricercatori guidato da Carroll et al.,4-6 aumenti riportati nella secrezione di cortisolo refrattario alla soppressione del desametasone nel DST 1-mg in pazienti con depressione grave. Ciò era stato precedentemente osservato in pazienti con sindrome di Cushing (Tabella 1). Sulla base di questi studi, si è concluso che l ‘ 1-mg DST aveva una sensibilità del 67% e una specificità del 96% per identificare i pazienti con sintomi depressivi di tipo malinconico.4-8 Depressione malinconica è considerato un sottotipo altamente ereditabile di depressione maggiore con un substrato biologico significativo, da qui il nome di depressione endogena o malinconica., Tuttavia, la sensibilità dell’ora legale nei pazienti con depressione maggiore è stata stimata a solo il 44%, anche se è stato riscontrato un aumento con la presenza di sintomi psicotici (67-78%) e sintomi di mania mista. In altre parole, la sensibilità aumentava quando c’erano più variabili di un substrato endogeno o biologico.4-8 Questa scoperta è stata fatta sia nei bambini che negli adulti indipendentemente dal sesso. Una delle applicazioni pratiche del DST nei disturbi affettivi come la depressione era come un predittore di risposta al trattamento farmacologico., I pazienti con un test di soppressione positivo (quelli che non hanno mostrato alcuna soppressione nell’ora legale utilizzando 1 mg) hanno beneficiato meno del trattamento con placebo e di più del trattamento farmacologico rispetto ai pazienti con un test negativo. Il valore diagnostico dell’ora legale da 1 mg non può essere garantito nei pazienti con criteri di depressione maggiore perché ha solo una sensibilità del 44% e perché la depressione maggiore è una condizione eterogenea che comprende diversi tipi di depressione, tra cui la depressione psicotica, endogena, post-partum e anancastica, tra gli altri., Può tuttavia essere di valore come marcatore prognostico perché i pazienti con un positivo 1-mg DST hanno una migliore risposta al trattamento farmacologico rispetto a quelli con un negativo DST. Negli anni ‘ 90, in accordo con i dati registrati, Young et al.9-11 ha mostrato iperattività dell’ormone di rilascio del CRH ipotalamico con un appiattimento della risposta ACTH nei pazienti depressivi (Tabella 1).

Nella depressione atipica, in contrasto con l’ipercortisolismo basale osservato nella depressione malinconica, i pazienti hanno un livello basale inferiore e una percentuale più elevata di livelli normali. Nel 2002, Levitan et al.12 osservato livelli più bassi di cortisolo dopo somministrazione di desametasone nella depressione atipica rispetto ad altri tipi di depressione (malinconica e psicotica). In studi condotti da Asnis et al., nel 1995,13,14 livelli aumentati di cortisolo sono stati osservati anche nella depressione atipica dopo la somministrazione di desipramina 75 mg (un inibitore selettivo della ricaptazione della norepinefrina), suggerendo una minore disfunzione del sistema noradrenergico.

I risultati nei pazienti con distimia hanno mostrato un tasso non soppressore simile ai soggetti normali, ma significativamente inferiore rispetto ai pazienti depressivi.15,16 Tuttavia, uno studio condotto da Brambilla et al. nel 198917 non ha trovato differenze tra distimia e depressione maggiore.,

Studi sui disturbi nevrotici

La nevrosi era tradizionalmente definita come un gruppo di malattie mentali senza evidenza di lesione organica, test di realtà conservati e un alto livello di ansia. Secondo DSM-IV-TR, la nevrosi comprende disturbi dell’umore, ansia, somatomorfi, dissociativi, fittizi e di personalità, tra gli altri.3 Disaccordo esiste negli studi DST nel disturbo ossessivo-compulsivo (OCD), in cui il numero di non soppressori varia notevolmente nei diversi rapporti (0-41%). Mentre gli studi condotti alla fine degli anni ‘ 80 da Insel et al., Cottraux et al., e Schlesser et al., riportato un tasso non soppressore simile a quello trovato nella depressione malinconica (superiore al 25%),18-21 altri studi condotti nello stesso decennio da Lieberman et al., Monteiro et al., Vallejo et al., e Curtis et al. segnalati tassi marcatamente più bassi.21-25 Curtis et al., analizzato nel 198225 tali discrepanze in un campione di 29 pazienti ossessivi e ha concluso che le anomalie dell’ora legale in questi pazienti dipendevano dal disturbo affettivo aggiunto, perché tre dei cinque non soppressori (17%) soddisfacevano i criteri DSM-III-R per il disturbo depressivo maggiore, e tutti avevano punteggi superiori a 17 nel test di Hamilton per la depressione. Inoltre, è stata notata un’alta correlazione tra questi punteggi e i livelli di cortisolo dopo la somministrazione di desametasone. Tutto ciò suggerisce che la depressione media i risultati dell’ora legale.,

Studi condotti negli anni ‘ 80 sul disturbo di panico da Curtis et al., Sheehan et al., Lieberman et al., e Goldstein et al., tra gli altri, ha rilevato una bassa percentuale (circa il 15%) di non soppressori nell’ora legale.25-34 Uno studio condotto da Sheehan et al. nel 198326 su soggetti con disturbo di panico trovato solo tre DST anormali tra 20 pazienti con diagnosi di attacchi di panico o agorafobia, e sembravano anche essere attribuibili a cause diverse da panico o agorafobia. Un ulteriore studio condotto da Lieberman et al. nel 198327 ha riportato un 7.,8% tasso di non soppressione tra 51 pazienti con attacchi di panico. D’altra parte, Goldstein et al. nel 198733 trovato DST anormali in tre su 35 pazienti con ansia (due con agorafobia e attacchi di panico e uno con attacchi di panico senza agorafobia).

Tuttavia, studi condotti da Grunhaus et al. e Ceulemans et al. nel 1987 e 1985 rispettivamente rilevato tassi simili a quelli trovati nelle depressioni.35,36 In ogni caso, come sottolineato da Ceulemans et al., l’impatto di sforzo sull’ora legale dovrebbe essere considerato. Negli anni ‘ 90, Coryell et al.29 trovato nessuna soppressione in 47.,5% di 40 soggetti presurgici senza anamnesi psichiatrica. Gli alti tassi di non soppressione in questi pazienti probabilmente riflettevano lo stress non specifico. Questo può essere il motivo per cui questi autori hanno trovato una relazione tra la non soppressione e la presenza di più sintomi di ansia, maggiore disabilità sociale e professionale e maggiore frequenza di depressione comorbida.

Studi sulla schizofrenia

Gli studi condotti negli anni ‘ 90 in pazienti con schizofrenia sono in conflitto. L’assenza di soppressione del cortisolo nell’ora legale è stata ampiamente notata, ma la sua eziologia non è chiara., Potrebbe essere correlato alla depressione o ai sintomi negativi, come suggerito da Ismail et al.37 Tuttavia, Pivac et al. sono stati riscontrati tassi di non soppressione simili nei pazienti schizofrenici con sintomi positivi (56%) e negativi (53%).38 Una relazione tra comportamento suicida e assenza di soppressione, come suggerito da Lewis et al., 39 non è stato trovato neanche.

Studi sulla sindrome da stanchezza cronica

Studi condotti da Gaab et al. nel 2002 dei pazienti con sindrome da stanchezza cronica ha trovato livelli normali di cortisolo, mostrando una maggiore e prolungata soppressione del desametasone.,40 Questo aumento del feedback negativo dell’asse HPA può essere una spiegazione dei cambiamenti nella funzione dell’asse HPE precedentemente riportati in questi pazienti.

Studi con il test di soppressione con desametasone a dosi di 0,5 mg e 0,25 mg

Il punto di svolta che conduce alla recente ripresa di interesse neuropsichiatrico in desametasone sono stati gli studi condotti sulla diagnosi differenziale del disturbo post traumatico da stress (PTSD) e la depressione maggiore, che hanno mostrato ipersensibilità dell’asse HPA in pazienti con PTSD., Studi iniziali hanno mostrato che il cortisolo libero urinario era aumentato nella depressione e diminuito nel PTSD; che i livelli plasmatici di cortisolo dopo desametasone 1mg erano aumentati nella depressione e diminuiti nel PTSD; quello, come suggerito da Rinne et al.41 nel 2002, la risposta ACTH al CRH era diminuita in entrambe le condizioni; e, soprattutto, che il numero di recettori glucocorticoidi nei linfociti era diminuito nella depressione e aumentato nel PTSD (Tabella 1). Ciò ha dimostrato l’ipersensibilità dell’asse HPA a basse dosi di desametasone nei soggetti con PTSD., L’aumento della densità dei recettori glucocorticoidi nei linfociti di pazienti con PTSD osservati utilizzando il test radioligando citosolico sembrerebbe suggerire una maggiore sensibilità ai sistemi di inibizione del feedback dell’asse a livello dei recettori glucocorticoidi ipofisari.

È stato quindi ipotizzato che i soggetti con PTSD potrebbero mostrare soppressione nell’ora legale con dosi inferiori a 1 mg di desametasone e 0,5 mg di desametasone (metà della dose abituale) hanno iniziato ad essere utilizzati., A questa dose, i pazienti con PTSD hanno continuato a mostrare la soppressione, una risposta che inizialmente non era prevista, mentre i pazienti depressivi non hanno avuto risposta soppressiva. Questa nuova versione del test classico è stata considerata per differenziare la depressione dal PTSD. Tuttavia, la differenza potrebbe essere dovuta alla storia precedente. Pertanto, dopo un evento traumatico, i soggetti con stress post-traumatico e quelli con depressione maggiore ma trauma precedente significativo sviluppano una maggiore soppressione. I pazienti depressivi senza traumi precedenti non hanno risposta soppressiva. Tuttavia, Lindley et al.,, nel 2004, non sono stati in grado di mostrare i precedenti risultati della diminuzione del plasma basale e dell’ipersoppressione nello stress post-traumatico misurando il cortisolo libero nella saliva dei veterani di guerra.42

Sulla base di questi studi che mostrano il significato di una storia di trauma nella genesi dei disturbi di personalità e a causa della significativa comorbidità tra PTSD e disturbo borderline di personalità (BPD), la risposta al cortisolo ha iniziato a essere studiata in questi pazienti. Pertanto, alcuni ricercatori43 hanno condotto studi con l’DST in pazienti con diagnosi di BPD e diagnosi di comorbidità di PTSD., Gli studi con l’DST 0,5 mg hanno riportato un più alto tasso di soppressione dell’DST in pazienti con BPD e diagnosi di comorbidità di PTSD, ma non in pazienti con BPD ma senza PTSD. Questi studi hanno dimostrato una risposta di soppressione del cortisolo a basse dosi di desametasone, sebbene un numero significativo di soggetti di controllo avesse anche alti tassi di soppressione (70-80% a una dose di 0,5 mg).,

Continuando con la linea di ricerca dei traumi infantili, i pazienti con BPD hanno riportato un aumento delle risposte di ACTH e cortisolo alla stimolazione con CRH-desametasone, mentre se hanno sviluppato stress post-traumatico, la loro risposta all’ACTH è stata attenuata41 (Tabella 1). Una storia di abusi sui minori ha avuto un impatto maggiore su questa risposta rispetto a una diagnosi di BPD stesso. Uno studio successivo ha riportato una riduzione di questa iperresponse dell’asse di HPA in donne con BPD che avevano subito l’abuso di bambino tramite l’uso del trattamento della droga con fluvoxamina.,44

In questa stessa linea, un gruppo di ricercatori ha cercato di aumentare la specificità dell’ora legale diminuendo la dose di desametasone a 0,25 mg.45 Hanno ipotizzato che la popolazione normale non sopprimesse il cortisolo plasmatico, cioè i loro livelli plasmatici non supererebbero 5mcg/dL. Escludendo i soggetti senza malattia, sarebbe facilitata la rilevazione di un’iperresponse soppressore nei soggetti con BPD.,

Lo studio ha rilevato un tasso di soppressione significativamente più elevato nei pazienti con diagnosi di BPD e con una storia di trauma infantile rispetto ai pazienti con BPD ma nessuna storia di trauma e controlli. La dose di desametasone utilizzata in questo studio era di 0,25 mg, invece della dose di 0,5 mg utilizzata negli studi precedenti. Lo studio ha quindi proposto l’esistenza di ipersensibilità dei sistemi di inibizione del feedback dell’asse a livello del recettore glucocorticoide ipofisario., Lo scopo di tutti questi studi era di confermare l’ipersensibilizzazione inibitoria dei meccanismi di risposta allo stress in pazienti con BPD testando la risposta di soppressione del cortisolo utilizzando uno stimolo minimo con desametasone 0,25 mg.,45

Alcuni studi hanno rilevato un’alta prevalenza di abusi infantili nella storia di pazienti con disturbi alimentari e l’hanno correlata ad una maggiore gravità del disturbo e alla presenza di sintomi più bulimici, suggerendo che i cambiamenti nei meccanismi di risposta allo stress e nella funzione dell’asse HPA possono svolgere un ruolo significativo nella fisiopatologia di questi disturbi. I risultati preliminari suggeriscono che in alcuni sottotipi di disturbi alimentari vi è ipersensibilità dell’asse HPA con maggiore sensibilità al desametasone.,46-48 Questo è simile a quello che si verifica in PTSD e BPD, Uno studio di 25 pazienti di sesso femminile con diagnosi di disturbi alimentari allo stesso modo ha scoperto che il 12% di questi pazienti aveva una storia di trauma, anche se non è stata trovata alcuna relazione con il sottotipo di disturbo alimentare.48 I pazienti più impulsivi e con tratti più borderline hanno avuto un numero significativamente più elevato di eventi traumatici precedenti. È stata trovata anche una relazione significativa tra la soppressione del cortisolo e una storia di trauma, in modo che i pazienti più impulsivi e con tratti più borderline avessero livelli di cortisolo significativamente più bassi dopo 0.,25 mg di desametasone.

Ci sono tuttavia autori che non sono d’accordo con l’esistenza di questa ipersensibilità HPA nei BPD. Questi studi suggeriscono che il peso di una storia di trauma sulla disfunzione dell’asse HPA dipende da PTSD comorbido. Tuttavia, non ci sono prove che questi cambiamenti si verifichino in pazienti con BPD.

L’ipersensibilità dell’asse HPA è stata anche dimostrata utilizzando un test combinato di desametasone e CRH. Un più alto tasso di soppressione è stato visto in pazienti con diagnosi di BPD che hanno avuto una storia di trauma abuso infantile rispetto a quelli con tale storia.,43,45,49,50

In studi di neuroimaging, l ‘ipersensibilità dell’ asse HPA è stata correlata al volume della ghiandola pituitaria.45 Negli studi di risonanza magnetica, i pazienti con BPD e un numero maggiore di tentativi di suicidio hanno mostrato una diminuzione del volume.51,52 Un volume ipofisario diminuito inoltre è stato osservato in pazienti con BPD e una storia significativa di trauma.52

Relazione con i tratti dimensionali

Studi in popolazioni sane condotti da McCleery et al. nel 2001 e Zobel et al., nel 2004 ha scoperto che i soggetti con basso nevroticismo hanno mostrato una risposta cortisolica significativamente maggiore al test CRH-desametasone (alta reattività) rispetto ai soggetti con alto nevroticismo.53,54

Altri autori, come Rosenblitt et al. in 2001,55 ha condotto studi simili in studenti universitari usando la scala di ricerca della sensazione di Zuckerman e misurando testosterone e cortisolo. Come ci si aspetterebbe, gli uomini avevano punteggi più alti rispetto alle donne. I risultati supportano l’esistenza di una significativa relazione inversa tra cortisolo e ricerca di sensazioni negli uomini, ma non nelle donne., Questa differenza viene mantenuta anche dopo la regolazione per i livelli di testosterone e l’età.

Un ulteriore studio di Schweitzer et al. condotto in 2001,56 utilizzato il DST e la versione riveduta del Millon Clinical Multiaxial Inventory (MCMI-II) analizzare i pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore con un clinicamente rilevante disturbo di personalità, e ha scoperto che i soppressori avevano punteggi significativamente più elevati rispetto ai non-soppressori in sei dei 13 MCMI-II scale: borderline, passivo-aggressivo, schizoide, schizotipico, evitante, e di auto-sconfitta.,

Conclusione

Lo studio della risposta al cortisolo può essere utile per identificare o prevedere la prognosi di alcuni disturbi psichiatrici.

La depressione è stata tradizionalmente la malattia più ampiamente studiata in questo campo ed è associata ad ipercortisolismo basale simile a quello osservato in alcuni disturbi endocrini come la sindrome di Cushing.2 I pazienti con depressione maggiore hanno mostrato un’assenza di soppressione del cortisolo dopo l’ora legale utilizzando una bassa dose di 1 mg di desametasone., La sensibilità dell’ora legale per la diagnosi della depressione maggiore era maggiore maggiore era il numero di sintomi malinconici, endogeni e psicotici. Gli studi condotti in quest’area hanno concluso che l’ora legale potrebbe avere valore prognostico, perché i soggetti con un’ora legale positiva hanno avuto una risposta più favorevole al trattamento farmacologico rispetto alla psicoterapia e al placebo.,5-7 Tuttavia, alcuni disturbi in questo test sono stati osservati in molte malattie psichiatriche come anoressia nervosa, OCT, demenza degenerativa, disturbi maniacali e schizofrenia, fornendo così dati discordanti sul coinvolgimento del cortisolo nei loro meccanismi fisiopatologici. L’interesse per la relazione tra ipercortisolismo basale e stress è ripreso quando sono state trovate differenze tra depressione maggiore e disturbo da stress post-traumatico., Questi studi hanno dimostrato che il cortisolo libero urinario era aumentato nella depressione e diminuito nel PTSD e che i livelli sierici di cortisolo dopo l ‘ 1-mg DST erano aumentati nella depressione e diminuiti nel PTSD. La risposta ACTH al CRH è diminuita in entrambe le condizioni e il numero di recettori glucocorticoidi nei linfociti è diminuito nella depressione e aumentato nel PTSD nonostante l’ipercortisolismo basale.

Gli studi più recenti sembrano suggerire che i recettori glucocorticoidi sono responsabili della sensibilizzazione dell’inibizione del feedback dell’asse HPA.,

Nei disturbi in cui esiste una relazione con la storia del trauma, una risposta esagerata di cortisolo agli stimoli minimi di desametasone è stata vista come una maggiore soppressione in risposta all’ora legale da 0,25 mg. Nei pazienti con disturbo borderline di personalità, in cui il peso della loro storia traumatica è responsabile della condizione secondo vari autori, si osservano livelli plasmatici di cortisolo significativamente più bassi rispetto ai soggetti sani o ad altri pazienti., Come si verifica nella depressione, dove il 1-mg DST ha valore prognostico, in questo caso a causa della mancanza di soppressione del cortisolo, sembra che la risposta soppressore a basse dosi di 0,25 mg nel DST può anche avere valore prognostico in BPD, perché l’alta soppressione potrebbe essere correlata a una maggiore instabilità affettiva, impulsività e gravità clinica. Ciò potrebbe riflettere un funzionamento sociale, familiare e professionale più povero e potrebbe manifestarsi clinicamente come un aumento del numero di tentativi di suicidio.,57,58

Infine, gli studi DST in relazione ai tratti della personalità hanno rilevato che le dimensioni della personalità legate all’impulsività e alla mancanza di controllo emotivo sembravano essere correlate a una risposta ipersensibile al cortisolo alla soppressione, sebbene la relazione con il nevroticismo non fosse assolutamente chiara.,53,54 Questa dimensione del nevroticismo potrebbe avere due componenti diverse e possibilmente opposte per quanto riguarda la loro relazione con l’asse HPA: una componente di inibizione del panico (probabilmente correlata all’ipercortisolismo) e una componente di labilità emotiva (probabilmente correlata all’ipocortisolismo e all’eccesso di soppressione nell’ora legale).55

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.