AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Tossicità embrio-fetale
Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l’esposizione al BACTRIM durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, malformazioni cardiovascolari, difetti del tratto urinario, fessure orali e piede torto., Se BACTRIM è usato durante la gravidanza, o se il paziente rimane incinta durante l’assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato dei potenziali rischi per il feto .
Ipersensibilità E Altre Reazioni Fatali
Decessi associati con la somministrazione di sulfamidici, si sono verificati a causa di reazioni gravi, tra cui, Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epatica fulminante, agranulocitosi, anemia aplastica e altre discrasie ematiche.,
Le sulfonamidi, inclusi i prodotti contenenti sulfonamide come BACTRIM, devono essere interrotte alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi segno di reazione avversa. Segni clinici, come rash, mal di gola, febbre, artralgia, tosse, mancanza di respiro, pallore, porpora o ittero possono essere indicazioni precoci di reazioni gravi. Un’eruzione cutanea può essere seguita da reazioni più gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, necrosi epatica o gravi disturbi del sangue. Nei pazienti trattati con sulfonamidi si deve eseguire frequentemente un esame emocromocitometrico completo., Tosse, mancanza di respiro e infiltrati polmonari sono reazioni di ipersensibilità delle vie respiratorie che sono state riportate in associazione con il trattamento con sulfonamide.
Trombocitopenia
La trombocitopenia indotta da BACTRIM può essere un disturbo immuno-mediato. Sono stati riportati casi gravi di trombocitopenia che sono fatali o in pericolo di vita. Monitorare i pazienti per tossicità ematologica. La trombocitopenia di solito si risolve entro una settimana dalla sospensione di BACTRIM.,
Infezioni da streptococco e febbre reumatica
Evitare l’uso di BACTRIM nel trattamento della faringite streptococcica. Studi clinici hanno documentato che i pazienti con tonsillofaringite streptococcica β-emolitica di gruppo A hanno una maggiore incidenza di insufficienza batteriologica quando trattati con BACTRIM rispetto a quei pazienti trattati con penicillina, come evidenziato dalla mancata eradicazione di questo organismo dall’area tonsillofaringea. Pertanto, BACTRIM non previene le sequele come la febbre reumatica.,
Diarrea associata a Clostridioides Difficile
La diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) è stata riportata con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso BACTRIM, e può variare in gravità da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora del colon portando alla crescita eccessiva di C. difficile.
C. difficile produce tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo di CDAD. Hypertoxin producendo i ceppi di C., difficile causa un aumento della morbilità e della mortalità, in quanto queste infezioni possono essere refrattarie alla terapia antimicrobica e possono richiedere la colectomia. CDAD deve essere considerato in tutti i pazienti che presentano con diarrea dopo uso antibatterico. È necessaria un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che il CDAD si verifica più di due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici.
Se il CDAD è sospettato o confermato, l’uso antibatterico in corso non diretto contro C. difficile può avere bisogno di essere interrotto., La gestione appropriata dell’elettrolito e del fluido, il completamento della proteina, il trattamento antibatterico di
C. difficile e la valutazione chirurgica dovrebbero essere istituiti come clinicamente indicato.
Sensibilità al solfito
BACTRIM contiene metabisolfito di sodio, un solfito che può causare reazioni di tipo allergico, inclusi sintomi anafilattici ed episodi asmatici potenzialmente letali o meno gravi in alcune persone sensibili. La prevalenza complessiva della sensibilità al solfito nella popolazione generale non è nota., La sensibilità al solfito è vista più frequentemente nelle persone asmatiche che nelle persone non asmatiche.
Tossicità da alcol benzilico in pazienti pediatrici (“Sindrome da ansimare”)
BACTRIM contiene alcol benzilico come conservante. Reazioni avverse gravi e fatali, inclusa la “sindrome da ansimare”, possono verificarsi nei neonati e nei neonati a basso peso alla nascita trattati con formulazioni conservate con alcool benzilico in soluzioni per infusione, incluso BACTRIM. La “sindrome ansimante” è caratterizzata da depressione del sistema nervoso centrale, acidosi metabolica e respirazioni ansimanti., BACTRIM è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi .
Quando si prescrive BACTRIM in pazienti pediatrici (di età pari o superiore a due mesi), considerare il carico metabolico giornaliero combinato di alcol benzilico da tutte le fonti incluso BACTRIM (contiene 10 mg di alcol benzilico per ml) e altri farmaci contenenti alcol benzilico. La quantità minima di alcol benzilico alla quale possono verificarsi reazioni avverse gravi non è nota .,
Rischio associato all’uso concomitante di Leucovorin per la polmonite da Pneumocystis jirovecii
Fallimento del trattamento e mortalità eccessiva sono stati osservati quando BACTRIM è stato usato in concomitanza con leucovorin per il trattamento di pazienti HIV positivi con polmonite da Pneumocystis jirovecii in uno studio randomizzato controllato verso placebo.4 Evitare la somministrazione concomitante di BACTRIM e leucovorin durante il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Tossicità del glicole propilenico
BACTRIM contiene glicole propilenico come solvente (40% v/v). Quando somministrato a dosi elevate come per il trattamento di P., polmonite jirovecii e in concomitanza con altri prodotti che contengono glicole propilenico, può verificarsi iperosmolarità con acidosi metabolica anionica, inclusa l’acidosi lattica. La tossicità del glicole propilenico può portare a lesioni renali acute, tossicità del SNC e insufficienza multiorgano. Monitorare l’assunzione giornaliera totale di glicole propilenico da tutte le fonti e per i disturbi acido-base. Interrompere BACTRIM se si sospetta tossicità del glicole propilenico .
Carenza di folati
Evitare l’uso di BACTRIM in pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, in quelli con possibile carenza di folati (ad es., anziani, alcolisti cronici, pazienti che ricevono terapia anticonvulsivante, pazienti con sindrome da malassorbimento e pazienti in stati di malnutrizione) e in quelli con gravi allergie o asma bronchiale.
Alterazioni ematologiche indicative di carenza di acido folico possono verificarsi in pazienti anziani o in pazienti con preesistente carenza di acido folico o insufficienza renale. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico .
Emolisi
In individui con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, può verificarsi emolisi. Questa reazione è spesso correlata alla dose.,
Con BACTRIM sono state osservate reazioni all ‘infusione
Irritazione e infiammazione locali dovute all’ infiltrazione extravascolare dell ‘ infusione. Se questi si verificano, l ‘ infusione deve essere interrotta e ricominciata in un altro sito.
Ipoglicemia
Sono stati osservati casi di ipoglicemia in pazienti non diabetici trattati con BACTRIM, che di solito si verificano dopo alcuni giorni di terapia. I pazienti con disfunzione renale, malattia epatica, malnutrizione o quelli che ricevono alte dosi di BACTRIM sono particolarmente a rischio.,
Alterazione del metabolismo della fenilalanina
È stato osservato che Trimetoprim, componente di BACTRIM, altera il metabolismo della fenilalanina, ma ciò non ha alcuna importanza nei pazienti fenilchetonurici sottoposti ad adeguate restrizioni dietetiche.
Porfiria e ipotiroidismo
Come altri farmaci contenenti sulfonamidi, BACTRIM può precipitare crisi di porfiria e ipotiroidismo. Evitare l’uso di BACTRIM in pazienti con porfiria o disfunzione tiroidea.,
Rischio potenziale nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii In pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
I pazienti affetti da AIDS non possono tollerare o rispondere a BACTRIM nello stesso modo dei pazienti non affetti da AIDS. L ‘incidenza di reazioni avverse, in particolare rash, febbre, leucopenia ed elevati valori di aminotransferasi (transaminasi), con la terapia con BACTRIM in pazienti affetti da AIDS in trattamento per polmonite da Pneumocystis jirovecii è stata riportata come notevolmente aumentata rispetto all’ incidenza normalmente associata all ‘ uso di BACTRIM in pazienti non affetti da AIDS., Se un paziente sviluppa eruzione cutanea o qualsiasi segno di una reazione avversa, rivalutare la terapia con BACTRIM .
Evitare la co-somministrazione di BACTRIM e leucovorin durante il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii .
Anomalie elettrolitiche
Un alto dosaggio di trimetoprim, usato nei pazienti con polmonite da P. jirovecii, induce un aumento progressivo ma reversibile delle concentrazioni sieriche di potassio in un numero considerevole di pazienti., Anche il trattamento con le dosi raccomandate può causare iperkaliemia quando trimetoprim viene somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o se vengono somministrati contemporaneamente farmaci noti per indurre iperkaliemia. In questi pazienti è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico.
Nei pazienti trattati con BACTRIM può verificarsi iponatriemia grave e sintomatica, in particolare per il trattamento della polmonite da P. jirovecii. Nei pazienti sintomatici è necessaria una valutazione dell’iponatriemia e una correzione appropriata per prevenire complicanze potenzialmente letali.,
Durante il trattamento, assicurare un’adeguata assunzione di liquidi e la produzione urinaria per prevenire la cristalluria. I pazienti che sono “acetilatori lenti” possono essere più inclini a reazioni idiosincratiche ai sulfonamidi.
Il monitoraggio degli esami di laboratorio
La conta ematica completa deve essere effettuata frequentemente nei pazienti trattati con BACTRIM. Interrompere BACTRIM se si nota una significativa riduzione del numero di qualsiasi elemento ematico formato. Eseguire analisi delle urine con attento esame microscopico e test di funzionalità renale durante la terapia, in particolare per i pazienti con funzionalità renale compromessa.,
Sviluppo di batteri resistenti ai farmaci
È improbabile che la prescrizione di BACTRIM in assenza di un’infezione batterica provata o fortemente sospettata o di un’indicazione profilattica fornisca benefici al paziente e aumenti il rischio di sviluppo di batteri resistenti ai farmaci.,
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Sulfamethoxazole was not carcinogenic when assessed in a 26-week tumorigenic mouse (Tg-rasH2) study at doses up to 400 mg/kg/day sulfamethoxazole; equivalent to 2-fold the human systemic exposure (at a daily dose of 800 mg sulfamethoxazole b.i.d. (twice a day).
Mutagenesis
In vitro reverse mutation bacterial tests according to the standard protocol have not been performed with sulfamethoxazole and trimethoprim in combination., An in vitro chromosomal aberration test in human lymphocytes with sulfamethoxazole/trimethoprim was negative. In in vitro and in vivo tests in animal species, sulfamethoxazole/trimethoprim did not damage chromosomes. In vivo micronucleus assays were positive following oral administration of sulfamethoxazole/trimethoprim. Observations of leukocytes obtained from patients treated with sulfamethoxazole and trimethoprim revealed no chromosomal abnormalities.,
Il sulfametossazolo da solo è risultato positivo in un test batterico a mutazione inversa in vitro e in test del micronucleo in vitro utilizzando linfociti umani in coltura.
Il trimetoprim da solo è risultato negativo in saggi batterici a mutazione inversa in vitro e in saggi di aberrazione cromosomica in vitro con cellule ovariche o polmonari di criceto cinese con o senza attivazione S9. Nei saggi in vitro Comet, micronucleo e danno cromosomico utilizzando linfociti umani in coltura, trimetoprim è risultato positivo., Nei topi dopo somministrazione orale di trimetoprim, non è stato registrato alcun danno al DNA nei test Comet di fegato, rene, polmone, milza o midollo osseo.
Compromissione della fertilità
Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive generali in ratti trattati con dosaggi orali fino a 350 mg/kg/die di sulfametossazolo più 70 mg/kg / die di trimetoprim, dosi circa due volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo in base alla superficie corporea.,
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riassunto del rischio
BACTRIM può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che l’esposizione a BACTRIM durante la gravidanza può essere associata ad un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, difetti del tratto urinario, fessure orali e piede torto (vedere Dati sull’uomo).,
Uno dei 3 studi sui ratti ha mostrato palatoschisi a dosi circa 5 volte la dose raccomandata nell ‘ uomo in base alla superficie corporea; gli altri 2 studi non hanno mostrato teratogenicità a dosi simili. Studi su conigli gravidi hanno mostrato un aumento della perdita fetale a circa 6 volte la dose umana in base alla superficie corporea (vedere Dati sugli animali).
Il rischio di base stimato di gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione indicata non è noto. Negli Stati Uniti., popolazione generale, il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è 2% al 4% e 15% al 20%, rispettivamente. Informare le donne in gravidanza del potenziale danno di BACTRIM al feto (vedere Considerazioni cliniche).
Considerazioni cliniche
Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia
L’infezione del tratto urinario in gravidanza è associata a esiti avversi perinatali come parto pretermine, basso peso alla nascita e pre-eclampsia e aumento della mortalità per la donna incinta. P., la polmonite di jirovecii in gravidanza è associata a parto pretermine e aumento della morbilità e della mortalità per la donna incinta. BACTRIM deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.,
Dati
Dati sull’uomo
Sebbene non esistano studi ampi, prospettici e ben controllati in donne in gravidanza e nei loro neonati, alcuni studi epidemiologici retrospettivi suggeriscono un’associazione tra l’esposizione al BACTRIM nel primo trimestre con un aumentato rischio di malformazioni congenite, in particolare difetti del tubo neurale, anomalie cardiovascolari, difetti del tratto urinario, fessure orali e piede torto. Questi studi, tuttavia, sono stati limitati dal numero limitato di casi esposti e dalla mancanza di aggiustamenti per confronti statistici multipli e confondenti., Questi studi sono ulteriormente limitati dal richiamo, dalla selezione e dai pregiudizi di informazione e dalla limitata generalizzabilità dei loro risultati. Infine, le misure di risultato variavano tra gli studi, limitando i confronti tra studi. In alternativa, altri studi epidemiologici non hanno rilevato associazioni statisticamente significative tra esposizione a BACTRIM e malformazioni specifiche. Brumfitt e Pursell, 10 in uno studio retrospettivo, hanno riportato l’esito di 186 gravidanze durante le quali la madre ha ricevuto placebo o trimetoprim orale e sulfametossazolo. L ‘ incidenza di anomalie congenite è stata di 4.,5% (3 su 66) in coloro che hanno ricevuto placebo e 3,3% (4 su 120) in quelli che ricevono trimetoprim e sulfametossazolo. Non ci sono state anomalie nei 10 bambini le cui madri hanno ricevuto il farmaco durante il primo trimestre. In un sondaggio separato, Brumfitt e Pursell non hanno trovato anomalie congenite in 35 bambini le cui madri avevano ricevuto trimetoprim orale e sulfametossazolo al momento del concepimento o poco dopo.,
Dati sugli animali
Nei ratti, dosi orali di 533 mg/kg di sulfametossazolo o 200 mg / kg di trimetoprim hanno prodotto effetti teratologici manifestati principalmente come palati di schisi. Queste dosi sono circa 5 e 6 volte la dose giornaliera totale raccomandata per l ‘ uomo sulla base della superficie corporea. In due studi sui ratti, non è stata osservata teratologia quando 512 mg/kg di sulfametossazolo sono stati usati in associazione con 128 mg/kg di trimetoprim., In alcuni studi sul coniglio, un aumento complessivo della perdita fetale (concetti morti e riassorbiti) è stato associato a dosi di trimetoprim 6 volte la dose terapeutica umana in base alla superficie corporea.
Allattamento
Riassunto del rischio
I livelli di BACTRIM nel latte materno rappresentano circa il 2-5% della dose giornaliera raccomandata per i pazienti pediatrici di età superiore ai due mesi. Non ci sono informazioni sull’effetto di BACTRIM sul neonato allattato al seno o sull’effetto sulla produzione di latte., A causa del potenziale rischio di spostamento della bilirubina e kernicterus sul bambino allattato al seno , consigliare alle donne di evitare l’allattamento al seno durante il trattamento con BACTRIM.
Uso pediatrico
BACTRIM è controindicato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai due mesi a causa del potenziale rischio di spostamento della bilirubina e kernicterus .
Reazioni avverse gravi, incluse reazioni fatali e la “sindrome da ansimare”, si sono verificate nei neonati prematuri e nei neonati con basso peso alla nascita nell’unità di terapia intensiva neonatale che hanno ricevuto alcool benzilico come conservante nelle soluzioni per infusione., In questi casi, dosaggi di alcol benzilico da 99 a 234 mg / kg / die hanno prodotto alti livelli di alcol benzilico e dei suoi metaboliti nel sangue e nelle urine (i livelli ematici di alcol benzilico erano da 0,61 a 1,378 mmol/L). Ulteriori reazioni avverse includevano deterioramento neurologico graduale, convulsioni, emorragia intracranica, anomalie ematologiche, rottura della pelle, insufficienza epatica e renale, ipotensione, bradicardia e collasso cardiovascolare. I neonati pretermine a basso peso alla nascita possono avere maggiori probabilità di sviluppare queste reazioni perché possono essere meno in grado di metabolizzare l’alcol benzilico.,
Quando si prescrive BACTRIM in pazienti pediatrici considerare il carico metabolico giornaliero combinato di alcol benzilico da tutte le fonti incluso BACTRIM (BACTRIM contiene 10 mg di alcol benzilico per mL) e altri farmaci contenenti alcol benzilico. La quantità minima di alcol benzilico alla quale possono verificarsi reazioni avverse gravi non è nota .
Uso geriatrico
Gli studi clinici con BACTRIM non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai soggetti più giovani.,
Nei pazienti anziani può esserci un aumentato rischio di reazioni avverse gravi, in particolare quando esistono condizioni complicate, ad esempio compromissione della funzionalità renale e/o epatica o uso concomitante di altri farmaci. Gravi reazioni cutanee, soppressione generalizzata del midollo osseo, una diminuzione specifica delle piastrine (con o senza porpora) e iperkaliemia sono le reazioni avverse gravi più frequentemente riportate nei pazienti anziani.
In coloro che hanno ricevuto contemporaneamente alcuni diuretici, principalmente tiazidici, è stato riportato un aumento dell ‘ incidenza di trombocitopenia con porpora., Aumento dei livelli ematici di digossina può verificarsi con la terapia concomitante con BACTRIM, specialmente nei pazienti anziani. I livelli sierici di digossina devono essere monitorati .
Nei pazienti anziani possono verificarsi alterazioni ematologiche indicative di carenza di acido folico. Questi effetti sono reversibili con la terapia con acido folinico. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere effettuati aggiustamenti del dosaggio appropriati e la durata dell’uso deve essere il più breve possibile per ridurre al minimo i rischi di reazioni indesiderate .,
Il componente trimetoprim di BACTRIM può causare iperkaliemia quando somministrato a pazienti con disturbi sottostanti del metabolismo del potassio, con insufficienza renale o quando somministrato in concomitanza con farmaci noti per indurre iperkaliemia, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. In questi pazienti è necessario un attento monitoraggio del potassio sierico. Si raccomanda di interrompere il trattamento con BACTRIM per ridurre i livelli sierici di potassio.
I parametri farmacocinetici del sulfametossazolo sono risultati simili nei soggetti geriatrici e nei soggetti adulti più giovani., La concentrazione media massima sierica di trimetoprim era più alta e la clearance renale media di trimetoprim era più bassa nei soggetti geriatrici rispetto ai soggetti più giovani .
4. Safrin S, Lee BL, Sande MA. L’acido folinico aggiuntivo con trimetoprim-sulfametossazolo per la polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti affetti da AIDS è associato ad un aumentato rischio di fallimento terapeutico e morte. J Infettare Dis. Oct 1994;170(4): 912-7.