resumen

la insensibilidad congénita al dolor (CIP) es una enfermedad genética autosómica recesiva rara causada por mutaciones en el gen SCN9A. Presentamos un paciente con las características clínicas compatibles con CIP en el que detectamos una nueva mutación homocigótica G2755T en el exón 15 de este gen. Los estudios electrofisiológicos de rutina suelen ser normales en pacientes con CIP., En nuestra paciente, estos estudios fueron anormales y podrían representar las consecuencias de complicaciones secundarias de la enfermedad de la columna cervical y lumbosacra y las articulaciones de Charcot graves asociadas.

1. Introducción

la insensibilidad congénita autosómica recesiva al dolor (CIP) es una condición rara, que afecta a muy pocos individuos, pero con una distribución mundial. La PIC se caracteriza clínicamente por la capacidad de sentir un estímulo dado, pero también por la incapacidad de percibir el dolor., Esto contrasta con la «indiferencia» congénita al dolor que implica una falta de preocupación por un estímulo doloroso que se recibe a través de vías sensoriales normales y puede estar asociado con trastornos del sistema nervioso central como la esquizofrenia o el trastorno de desarrollo generalizado .

el CIP es genética y clínicamente heterogéneo causado por mutaciones en varios genes diferentes. Por ejemplo, las mutaciones en el gen neurotrófico del receptor de tirosina quinasa tipo 1 (NTRK1) y el factor de crecimiento nervioso-β (NGFB) dan lugar a CIP con un fenotipo de anhidrosis ., En contraste, se ha informado que la pérdida homocigótica de mutaciones funcionales en el gen de la subunidad alfa tipo IX dependiente de voltaje del canal de sodio (SCN9A) resulta en el CIP con un fenotipo de anosmia . Aunque esta condición es rara, los estudios del fenotipo del genotipo de tales pacientes son importantes.

presentamos los resultados de nuestro análisis de un paciente que encontramos en nuestra clínica de Neurología con un historial de insensibilidad al dolor.

2. Reporte de caso

Esta mujer de 58 años presentó una larga historia de insensibilidad al dolor desde la infancia y aumento del entumecimiento en sus piernas durante varios años., Cuando era niña, recordó que tenía cortes en los pies que no podía sentir. Ella podía distinguir entre la temperatura caliente y fría, aunque no había sensación incómoda asociada con los extremos de cualquiera de ellos. Desde la edad de 15 años comenzó a desarrollar fracturas frecuentes que involucraban múltiples huesos que también eran indoloras. In addition, she has two children and suffered no pain during birth. También tenía anosmia. Durante los diez años previos a la evaluación, había comenzado a desarrollar pérdida sensorial en sus piernas., Anteriormente, había sido diagnosticado con la columna cervical y lumbar de la enfermedad y se habían sometido a tratamiento quirúrgico de estas dos regiones de su columna vertebral. Ella es de ascendencia caucásica inglés y el producto de un matrimonio no consanguíneo. Tiene un hermano sano y dos hijos sanos. No hay ninguna indicación de que sus padres o cualquier otro familiar se vieron afectados por síntomas sugestivos de CIP sugiriendo una forma de herencia autosómica recesiva. El resto de la historia clínica general fue significativa para ausencia de diabetes, cáncer o enfermedad Reumatológica., El examen neurológico reveló un estado mental normal y un examen del nervio craneal, excepto por anosmia. Era difusamente arefléxica con respuestas flexor plantar. Tenía múltiples deformidades articulares que involucraban ambos tobillos, codos y rodillas (articulaciones de Charcot) que limitaban la prueba de poder. Cuando podía proporcionar un buen esfuerzo, tenía buena fuerza. Había disminuido la sensibilidad al pinchazo, la propiocepción y la vibración distalmente en sus pies. No pudo realizar una caminata en tándem y tuvo una prueba positiva de Romberg.,

se realizó un electromiograma (EMG); los parámetros de conducción del nervio motor fueron normales en el nervio tibial derecho, pero mostraron una amplitud de respuesta marcadamente reducida en el nervio peroneo derecho registrando el músculo extensor digitorum brevis (este se atrofió severamente). No se pudo obtener ninguna respuesta evocada con la estimulación del nervio peroneo en la cabeza peronea. No se obtuvieron potenciales de acción nerviosos sensoriales evocados en los nervios cubital, sural y peroneal superficial derecho., El electromiograma con aguja no mostró actividad espontánea anormal en ningún músculo muestreado y la presencia de unidades polifásicas de alta amplitud en los músculos distales del brazo derecho y las piernas asociadas con un patrón de interferencia ligeramente reducido con el máximo esfuerzo. En general, se interpretó que el estudio mostraba cambios neurogénicos crónicos con una neuropatía por atrapamiento superpuesta del nervio cubital derecho. Las otras anomalías observadas en las conducciones nerviosas se interpretaron como parcialmente secundarias a las articulaciones de Charcot y a factores técnicos como el aumento de los tejidos subcutáneos.

3., Análisis genético

siguiendo las políticas y procedimientos aprobados por el IRB, se obtuvo una muestra de sangre y se extrajo ADN. La secuenciación completa del exoma fue realizada por la compañía de secuenciación comercial. La captura de exomas fue realizada por HiSeq2000 usando un protocolo de extremo emparejado (2 × 100), procesamiento de datos sin procesar Illumina y el kit de exomas Agilent sureselect para el enriquecimiento de exomas. Las secuencias se alinearon con la referencia del genoma humano (UCSC versión hg 19). El análisis de la variación a nivel de nucleótidos de los datos de la secuencia del exoma se realizó utilizando la plataforma DNA nexus (https://dnanexus.com/)., Las variantes obtenidas con esta plataforma fueron anotadas utilizando Ensembl variant effect predictor tool (Ensembl release 75, February 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Dado que la CIP es un trastorno poco frecuente, la frecuencia del alelo menor se asignó a menos del 1%. Estos resultados fueron posteriormente filtrados para Variantes homocigotas, no sinónimas con efecto nocivo, posible dañino y desconocido usando tamiz y análisis de Polifenos. Esto redujo la lista de variantes a 584.

Se analizaron los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) que involucran genes conocidos por causar insensibilidad al dolor., Se identificó una variante potencialmente significativa en el cromosoma 2 en la posición 167133579, una variante homocigota A / A (Figura 1 (a)). Esta mutación homocigótica C. G2755T en el exón 15 del gen SCN9A resulta en una mutación stop, causando un truncamiento prematuro de la proteína P. E919X. este SNP fue reconfirmado por amplificación y secuenciación de Sanger (Figura 1(b)).,


(a)

(b)


(a)
(b)

Figura 1.

la Imagen se muestra la variante homocigota en el cromosoma 2. a) imagen que identifica la mutación homocigótica A / A en el cromosoma 2 en la posición 167133579 utilizando la plataforma DNA nexus. (B) imagen que muestra la mutación homocigótica C. G2755T en el exón 15 del gen SCN9A después de la amplificación y secuenciación de Sanger.

4., Discusión

el gen SCN9A se expresa en todas las neuronas sensoriales y es una molécula clave en el procesamiento del dolor periférico. Este gen codifica un canal de sodio controlado por voltaje (Nav 1.7) que juega un papel significativo en la señalización nociceptiva y se han reportado mutaciones de ganancia y pérdida de función. Curiosamente, dependiendo de la mutación específica, hay una marcada diversidad de fenotipo resultante. Por ejemplo, las mutaciones de ganancia de función causan eritromelalgia hereditaria y trastorno de dolor extremo paroxístico que siguen un patrón autosómico dominante de herencia ., Más recientemente ha habido informes de mutaciones que causan convulsiones o una neuropatía de fibra pequeña .

Los estudios en individuos con CIP de siete poblaciones diferentes identificaron mutaciones homocigotas en el gen SCN9A . La pérdida de mutaciones funcionales en el gen SCN9A causa truncamiento de la proteína Nav 1.7 del canal de sodio codificado, lo que resulta en una insensibilidad congénita autosómica recesiva al dolor asociada a la canalopatía. Hasta ahora se han notificado veintisiete mutaciones diferentes del gen SCN9A en pacientes con CIP (Tabla 1)., Dadas las consecuencias previstas del nuevo cambio en el gen SCN9A en nuestro paciente, es probable que sea una mutación productora de enfermedad y lleva el número total de mutaciones a veintiocho.,

aunque la principal consecuencia de la mutación homocigótica SCN9A es la ausencia de sensación de dolor, hay condiciones asociadas que incluyen anosmia, automutilación que resulta en lesiones orales y de dedos, lesiones múltiples debido a traumatismos repetidos, lesiones relacionadas con quemaduras, complicaciones ortopédicas que incluyen deformidades óseas de fracturas no tratadas, osteomielitis y articulaciones neuropáticas más adelante en la vida ., Aunque las articulaciones de Charcot se notifican con frecuencia en pacientes con CIP, la afectación ósea de la columna vertebral como se observa en nuestro paciente es rara; sin embargo, la anosmia y las articulaciones de Charcot observadas en nuestro paciente son comorbilidades que se notificaron previamente asociadas con CIP .

Los estudios rutinarios de EMG de pacientes con CIP son normalmente normales. En nuestro paciente, es probable que las anomalías detectadas tanto en los estudios de conducción nerviosa como en el examen con aguja sean secundarias a enfermedad de la columna cervical y lumbosacra, deformidades articulares y desgaste muscular asociado a las articulaciones de Charcot., Sin embargo, una neuropatía periférica sensitiva motora no está excluida por este examen. Es posible que el paciente tenga una neuropatía de fibra grande asociada que pueda estar relacionada con la mutación G2755T o alternativamente con otra etiología no relacionada. Una posible relación entre las mutaciones en el SCN9A y una neuropatía de fibra grande podría ser apoyada por el análisis de genotipo/fenotipo en otros pacientes con CIP.

el estudio de nuestro paciente amplía el espectro de mutaciones que se han reportado como causantes de este trastorno., Además, nuestro análisis demuestra el poder de la secuenciación de próxima generación que puede permitir la confirmación genética de un diagnóstico sospechoso de un trastorno raro.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.