la relación entre HLA-B27 y muchas enfermedades aún no ha sido completamente dilucidada. Aunque se asocia con una amplia gama de patologías, particularmente espondiloartropatía seronegativa, no parece ser el único mediador en el desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, mientras que el 90% de las personas con espondilitis anquilosante (EA) son HLA-B27 positivo, solo una pequeña fracción de las personas con HLA-B27 alguna vez desarrollan EA. Las personas que son positivas al HLA-B27 tienen más probabilidades de experimentar un inicio temprano que las personas negativas al HLA-B27., Se están descubriendo genes adicionales que también predisponen a la EA y a enfermedades asociadas. Además, hay factores ambientales potenciales (desencadenantes) que también pueden desempeñar un papel en los individuos susceptibles.
mecanismoeditar
debido a su fuerte asociación con espondiloartropatías, HLA-B27 es el alelo HLA-B más estudiado. No está del todo claro cómo el HLA-B27 influye en la enfermedad, sin embargo, hay algunas teorías predominantes en cuanto al mecanismo. Las teorías se pueden dividir entre categorías dependientes de antígenos e independientes de antígenos.,
teorías dependientes del antígeno
estas teorías consideran una combinación específica de la secuencia de péptidos del antígeno y el surco de unión (bolsa B) del HLA-B27 (que tendrá propiedades diferentes de los otros alelos HLA-B). La hipótesis del péptido artritogénico sugiere que el HLA-B27 tiene una capacidad única para unirse a antígenos de un microorganismo que desencadenan una respuesta de células T CD8 que luego reacciona de forma cruzada con un par HLA-B27/autopéptido. Además, se ha demostrado que el HLA-B27 puede unirse a péptidos en la superficie celular., La hipótesis de mimetismo molecular es similar, sin embargo sugiere que la reactividad cruzada entre algunos antígenos bacterianos y el propio péptido puede romper la tolerancia y conducir a la autoinmunidad.
teorías independientes del antígeno
estas teorías se refieren a las propiedades bioquímicas inusuales que tiene el HLA-B27. La hipótesis del plegamiento incorrecto sugiere que el plegamiento lento durante el plegamiento de la estructura terciaria del HLA-B27 y la asociación con la microglobulina β2 hace que la proteína se pliegue mal, por lo tanto, iniciando la respuesta de proteína desplegada (UPR), una respuesta al estrés del retículo endoplasmático proinflamatorio (ER)., Sin embargo, aunque este mecanismo se ha demostrado tanto in vitro como en animales, hay poca evidencia de su aparición en la espondiloartritis humana. Además, la hipótesis de formación de homodímeros de cadena pesada HLA-B27 sugiere que las cadenas pesadas B27 tienden a dimerizarse y acumularse en la sala de emergencias, una vez más, iniciando la UPR. Alternativamente, las cadenas pesadas y los dímeros de la superficie celular B27 pueden unirse a receptores inmunitarios reguladores, como los miembros de la familia de receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas, promoviendo la supervivencia y la diferenciación de los leucocitos proinflamatorios en la enfermedad.,
One more misfolding theory, published in 2004, proposes that β2 microglobulin-free heavy chains of HLA-B27 undergo a facile conformational change in which the C-terminal end of domain 2 (consisting of a long helix) becomes subject to a helix-coil transition involving residues 169-181 of the heavy chain, owing to the conformational freedom newly experienced by domain 3 of the heavy chain when there is no longer any bound light chain (I.e., β2 microglobulin) and debido a la consiguiente rotación alrededor de los ángulos Diédricos de la columna vertebral de los residuos 167/168., Se cree que la transición conformacional propuesta permite que la región enrollada recién generada (incorporando residuos ‘RRYLENGKETLQR’ que también se han encontrado naturalmente Unidos al HLA-B27 como un péptido 9-mer) se una a la hendidura de unión a péptidos de la misma cadena polipeptídica (en un acto de auto-visualización) o a la hendidura de otra cadena polipeptídica (en un acto de visualización cruzada). Se propone la visualización cruzada para conducir a la formación de agregados grandes, solubles, de alto peso molecular (HMW), resistentes a la degradación y de larga supervivencia de la cadena pesada HLA-B27., Junto con cualquier homodímero formado por visualización cruzada o por un mecanismo de homodimerización ligado a disulfuro, se propone que tales agregados de HMW sobrevivan en la superficie celular sin sufrir una degradación rápida, y estimulan una respuesta inmune., Tres características previamente notadas del HLA-B27, que lo distinguen de otras cadenas pesadas, subyacen a la hipótesis : (1) se ha encontrado que el HLA-B27 está unido a péptidos de más de 9 mers, lo que sugiere que la hendidura puede acomodar una cadena polipeptídica más larga; (2) se ha encontrado que el HLA-B27 contiene una secuencia que también se ha descubierto que está unido al HLA-B27, como un péptido independiente; y (3) se han visto cadenas pesadas de HLA-B27 que carecen de microglobulina β2 en superficies celulares.