Relation entre le taux de Phosphate sérique et le taux d’événements cardiovasculaires chez les personnes atteintes d’une maladie coronarienne

Le phosphore est essentiel pour des fonctions biologiques multiples et diverses, y compris la, Bien que > 80% du phosphore total du corps soit stocké dans les os et les dents, le phosphore intracellulaire existe sous forme de composés organiques tels que l’adénosine triphosphate et sous forme d’anions libres comme H2PO4−, communément appelés phosphate. Le phosphore sérique se présente principalement sous la forme de phosphate inorganique, qui est maintenu dans la plage physiologique par la régulation de l’absorption alimentaire, de la formation osseuse et de l’excrétion rénale, ainsi que par l’équilibrage avec les réserves intracellulaires.,1-4

Il y a eu un intérêt considérable récemment dans la relation entre l’augmentation des niveaux de phosphate sérique et les résultats cardiovasculaires indésirables.5 cependant, les études disponibles ont examiné la relation entre le phosphate et les résultats cardiovasculaires chez les sujets prévalents présentant une insuffisance rénale, dont beaucoup présentaient une hyperphosphatémie manifeste et des taux de calcium sérique anormaux résultant d’une hyperparathyroïdie secondaire.,6-9 compte tenu de l’importance biologique du phosphore, il est plausible que des niveaux plus élevés de phosphate sérique puissent également être associés à des résultats indésirables, même en l’absence de maladie rénale et d’hyperphosphatémie.

Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle des taux de phosphate sérique plus élevés étaient associés à un risque de mortalité toutes causes confondues et à des effets cardiovasculaires indésirables chez une population de participants atteints de maladie coronarienne, dont la grande majorité n’avait pas d’hyperphosphatémie manifeste.,

méthodes

plan de l’étude et Patients

Cette analyse post hoc des données d’un essai randomisé précédemment mené a été approuvée par le Comité d’examen institutionnel de l’Université de L’Alberta. L’étude sur le cholestérol et les événements récurrents (CARE), un essai randomisé de pravastatine versus placebo chez 4159 personnes souffrant d’hyperlipidémie et ayant des antécédents d’infarctus du myocardie10, a été décrite en détail ailleurs.,11 en bref, les hommes et les femmes ménopausées étaient admissibles s’ils avaient eu un infarctus aigu du myocarde entre 3 et 20 mois avant la randomisation, étaient âgés de 21 à 75 ans et présentaient des taux de cholestérol lipoprotéique de basse densité de 115 à 174 mg/dL (3,0 à 4,5 mmol/L), des taux de glucose à jeun ≤220 mg/dL (12,2 mmol/L), des fractions d’éjection ventriculaire gauche ≥25% et aucune insuffisance cardiaque congestive symptomatique., Après stratification selon le centre clinique, les participants admissibles et consentants ont été assignés par ordre aléatoire généré par ordinateur en double aveugle pour recevoir 40 mg de pravastatine (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) une fois par jour ou un placebo. L’attribution du traitement a été dissimulée par un code centralisé.

mesure du Phosphate sérique et de la fonction rénale

Les taux de phosphate de base ont été mesurés chez les participants à jeun avec un dosage de molybdate d’ammonium sur l’auto-analyseur Olympus Au1000 (plage normale, 2,5 à 4,5 mg / dL)., Le phosphate sérique initial a été considéré comme une variable continue et en catégories (< 2,5, 2,5 à 3,4, 3,5 à 3,9 et ≥4 mg / dL). Nous avons estimé le taux de filtration glomérulaire (DFG) en utilisant l’équation suivante: 186×SCr−1,154×age (en années)-0,203×1,210 (si Noir)×0,742 (si femelle), où SCr est la créatinine sérique (en mg/dL). Il a été démontré que cette formule est en bon accord avec les mesures de L’iothalamate du DFG.12 Les Participants ayant un DFG < 60 mL/min / 1,73 m2 de surface corporelle ont été considérés comme atteints d’une maladie rénale chronique conformément aux directives récentes.,12 dans les analyses de sensibilité, nous avons utilisé L’équation de Cockcroft-Gault13 ou la créatinine sérique comme estimations alternatives de la fonction rénale. La protéinurie a été définie par une trace ou une plus grande protéine lors de l’analyse d’urine sur la jauge. Le Phosphate et d’autres paramètres biochimiques et hématologiques ont été mesurés à l’inclusion et annuellement pendant le suivi.

les Résultats de l’Étude

Le résultat principal de cette analyse était la mortalité toutes causes confondues., Nous avons également examiné plusieurs résultats secondaires, y compris le développement d’une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, d’un infarctus du myocarde mortel ou non mortel, d’un accident vasculaire cérébral ischémique ou non ischémique et le composite de décès par maladie coronarienne (y compris un infarctus du myocarde mortel, définitif ou probable; une mort subite; un décès lors d’une intervention coronarienne; et un décès par d’autres causes coronariennes) ou d’un infarctus du myocarde non mortel confirmé par des mesures sériques de créatine kinase., Les décès ont été examinés par le Comité des résultats sans connaître l’affectation du traitement ou les valeurs de laboratoire de la personne.

analyse statistique

Nous avons utilisé des tests χ2 ou une ANOVA à 1 voie pour tester les différences de facteurs catégoriels ou continus, respectivement, entre différentes catégories de phosphate sérique. La régression linéaire multivariée a été utilisée pour déterminer les facteurs associés aux taux sériques de phosphate à l’inclusion. Nous avons utilisé des modèles de risques proportionnels de Cox pour examiner l’association entre les niveaux de phosphate sérique et les résultats cliniques., Les techniques de sélection par étapes vers l’arrière et vers l’avant ont obtenu des résultats similaires, et des variables significatives au niveau P<0,2 pendant la sélection par étapes vers l’arrière ont été incluses dans le modèle final pour la relation entre le phosphate et la mort toutes causes confondues.,en fonction de l’âge, de la race et du sexe, les variables de base considérées pour inclusion dans le modèle multivarié étaient le statut tabagique; la consommation d’alcool; le statut diabétique; l’utilisation de bloqueurs β-adrénergiques, de diurétiques thiazidiques, d’aspirine et de pravastatine; le DFG; la pression artérielle systolique et diastolique; l’hémoglobine; le calcium sérique; l’albumine sérique; le rapport circonférence de la taille à la hanche; l’indice de masse corporelle; la fraction d’éjection ventriculaire gauche; le glucose sérique à jeun; les triglycérides sériques à jeun; le cholestérol des lipoprotéines de basse densité; le cholestérol des lipoprotéines de haute densité cholestérol total et pays de traitement (États-Unis ou Canada)., Les mêmes covariables pour le modèle de décès toutes causes confondues ont été utilisées pour ajuster les modèles examinant la relation entre le phosphate et les autres résultats cliniques. Des courbes de survie ajustées ont été produites pour ces modèles finaux à l’aide de la méthode de la moyenne des covariables.14 dans les analyses de sensibilité, d’autres variables qui étaient associées indépendamment aux niveaux de phosphate sérique dans l’ensemble de données actuel ou qui étaient susceptibles d’être associées au risque de résultats cliniques ont été forcées dans les modèles., Nous avons déterminé que l’hypothèse du risque proportionnel était satisfaite en examinant les diagrammes du log négatif des fonctions de survie au sein du groupe par rapport au log temps et en comparant les courbes de Kaplan-Meier (observé) et de Cox (attendu). Les valeurs sont déclarées sous forme de moyenne±écart-type ou de pourcentages; des intervalles de confiance (IC) à 95% sont fournis, le cas échéant, et toutes les valeurs de probabilité sont à 2 côtés. Les Analyses ont été effectuées avec le logiciel Stata 8 SE.,

résultats

caractéristiques de base

sur les 4159 participants aux soins, 4127 avaient une dose de phosphate sérique mesurée à l’inclusion et étaient admissibles à cette analyse. Les caractéristiques démographiques de ces participants restants sont présentées au tableau 1. Le taux de phosphate sérique variait de 1,6 à 9,3 mg/dL (médiane, 3,3; intervalle interquartile, 3,0 à 3,6; moyenne, 3,3±0,5 mg/dL) et 5,8% présentaient des taux de phosphate sérique en dehors de la plage normale de 2,5 à 4,5 mg/dL (hyperphosphatémie chez 24 des 4127, hypophosphatémie chez 215 des 4127). La durée médiane du suivi était de 59,7 mois.,

facteurs associés à des taux sériques de Phosphate plus élevés

Les caractéristiques initiales des participants à l’étude sont présentées dans le tableau 1. Les facteurs associés indépendamment au taux sérique de phosphate sont présentés dans le tableau 2. Dans l’ensemble, il y avait une association directe entre le DFG et les taux de phosphate sérique, mais des analyses stratifiées ont montré que le phosphate sérique était inversement corrélé avec la fonction rénale lorsque le DFG initial était <60 mL/min/1,73 m2 et directement corrélé avec la fonction rénale lorsque le DFG initial était ≥60 mL/min/1,73 m2., Cependant, la fonction rénale moyenne était qualitativement similaire dans les 4 catégories de phosphate sérique de base. Par exemple, le DFG moyen était de 68,2 mL/min/1,73 m2 chez les sujets ayant un phosphate sérique <2,5 mg/dL et de 72,8 mL/min/1,73 m2 chez ceux ayant un phosphate sérique ≥4 mg/dL. En outre, les taux sériques moyens de phosphate étaient similaires chez les personnes avec et sans DFG <60 mL/min/1,73 m2 (3,3±0,5 versus 3,3±0,5 mg/dL; P>0,9).,

Association entre le taux de Phosphate sérique et le décès toutes causes confondues

Une association significative a été notée entre le taux de phosphate sérique initial et le risque de décès toutes causes ajusté selon l’âge, la race et le sexe (rapport de risque pour 1 mg / dL, 1,27; IC à 95%, 1,02 à 1,58; P=0,03; Tableau 3). Lorsque les participants ont été divisés en 4 catégories en fonction de leur taux de phosphate de base (<2,5, 2,5 à 3,4, 3,5 à 3,9 et ≥4 mg/dL), une relation graduée entre le phosphate et le décès a été observée après ajustement pour l’âge, la race et le sexe (P pour la tendance=0.,01; Tableau 3). Par exemple, après ajustement en fonction de l’âge, de la race et du sexe, les participants ayant un taux de phosphate sérique ≥4 mg/dL avaient un taux de mortalité de 1,42 (IC à 95%, 0,97 à 2,07) par rapport à ceux ayant un taux de phosphate sérique de 2,5 à 3,4 mg/dL. Un ajustement supplémentaire pour les facteurs associés indépendamment à la mortalité à l’aide d’une analyse multivariée par étapes n’a pas eu d’incidence importante sur la relation graduée entre le phosphate et le risque de décès (P pour la tendance=0,03). Le risque de mortalité entièrement ajusté dans la catégorie la plus élevée de phosphate était de 1,32 (IC à 95%, 0,90 à 1.,94) par rapport au groupe de référence (tableau 3 et Figure 1). Les résultats étaient similaires lorsque les personnes ayant un DFG initial<60 mL/min/1,73 m2 ont été exclues et lorsque la créatinine sérique ou l’équation de Cockcroft-Gault a été utilisée pour estimer la fonction rénale (données non présentées). De plus, lorsque le DFG estimé a été inclus dans les modèles statistiques, ni l’ajustement ni la stratification de la présence/absence de DFG de base <60 mL/min/1,73 m2 n’ont influencé nos résultats (Données non présentées).,

Association entre le taux de Phosphate sérique et une nouvelle insuffisance cardiaque Congestive

des résultats similaires ont été observés lorsque l’on a considéré le développement d’une nouvelle insuffisance cardiaque symptomatique., Des niveaux plus élevés de phosphate sérique ont été associés à un risque accru de nouvelle insuffisance cardiaque après ajustement pour l’âge, le sexe et la race (P Pour tendance=0,02; Tableau 3) et dans le modèle (P Pour tendance=0,03; Tableau 3). Les Participants ayant un phosphate sérique ≥4 mg/dL avaient une heure ajustée pour développer une insuffisance cardiaque de 1,43 (IC à 95%, 0,95 à 2,14) par rapport à ceux ayant un phosphate sérique de 2,5 à 3,4 mg / dL.,

Association entre le taux sérique de Phosphate et les événements cardiovasculaires

Après ajustement complet, des taux plus élevés de phosphate sérique à l’inclusion ont été significativement associés à l’issue composite de l’infarctus du myocarde mortel ou non mortel (P Pour tendance=0,03). Les Participants ayant un taux de phosphate sérique ≥4 mg/dL avaient une HR entièrement ajustée pour avoir subi un infarctus du myocarde de 1,50 (IC à 95%, 1,05 à 2,16) par rapport à ceux ayant un taux de phosphate sérique de 2,5 à 3,4 mg/dL., Le phosphate sérique initial était également associé indépendamment au risque de décès coronarien ou d’infarctus du myocarde non mortel (P Pour tendance=0,03; Tableau 3). Les Participants ayant un taux de phosphate sérique ≥4 mg/dL avaient une HR entièrement ajustée pour connaître le résultat composite de la mort coronaire ou de l’infarctus du myocarde non mortel de 1,32 (IC à 95%, 0,95 à 1,84) par rapport à ceux ayant un taux de phosphate sérique de 2,5 à 3,4 mg/dL. Le risque d’accident vasculaire cérébral n’a pas été significativement augmenté chez les participants ayant un phosphate sérique ≥4 mg/dL par rapport à ceux ayant un phosphate sérique de 2,5 à 3,4 mg/dL (HR ajusté, 0,93; IC à 95%, 0.,46 à 1,85).

Une association graduée a été notée entre le taux initial de phosphate sérique et le risque ajusté de mortalité toutes causes confondues, de développement d’une insuffisance cardiaque ou d’un infarctus du myocarde mortel ou non mortel, et l’issue composite d’une maladie coronarienne mortelle ou d’un infarctus du myocarde non mortel (tous les P Pour tendance=0,03; Figure 1 et Figure 2). Il n’y avait pas d’association significative entre le taux de phosphate sérique initial et le risque d’accident vasculaire cérébral (P Pour tendance=0,27).

la relation entre le produit initial des ions calcium-phosphate et les résultats cliniques indésirables a été testée en insérant un terme d’interaction entre les produits dans les modèles de Cox., Le terme d’interaction n’était pas significatif dans tous les modèles, ce qui suggère que le produit du phosphate de calcium n’était associé indépendamment à aucun des effets indésirables.

analyses de sensibilité

dans les analyses de sensibilité, nous avons ajusté pour tenir compte d’autres facteurs de base associés aux taux sériques de phosphate dans l’ensemble de données actuel (consommation d’alcool, Pays De Traitement, utilisation de bloqueurs β-adrénergiques, pression artérielle systolique)., Ces caractéristiques ont été forcées dans le modèle ajusté présenté ci-dessus, mais n’ont pas influé de façon appréciable sur l’association entre des taux plus élevés de phosphate sérique et le risque accru de décès (P Pour tendance=0,047), de nouvelle insuffisance cardiaque (P Pour tendance=0,02), d’infarctus du myocarde mortel ou non mortel (P Pour tendance=0,04), de maladie coronarienne mortelle ou d’infarctus du myocarde non mortel (P Pour tendance=0,04) ou d’accident vasculaire cérébral (P Pour tendance=0,33).,

enfin, nous avons forcé des variables supplémentaires qui pourraient être associées à l’exposition ou aux résultats (utilisation initiale de diurétiques, utilisation de pravastatine, calcium sérique et protéinurie) dans le modèle ajusté; elles n’ont pas influé de manière appréciable sur les résultats (Données non présentées).,

Discussion

Nous avons trouvé une association graduée et indépendante entre le taux de phosphate sérique à jeun initial et le risque de décès toutes causes confondues, le développement d’une nouvelle insuffisance cardiaque et les événements coronariens dans cette population de personnes ayant déjà subi un infarctus du myocarde, dont la plupart avaient des taux de phosphate sérique, Par rapport aux modèles avec un ajustement uniquement pour l’âge, la race et le sexe, un ajustement supplémentaire pour les facteurs de confusion potentiels (y compris l’utilisation de médicaments et la fraction d’éjection ventriculaire gauche) a légèrement atténué mais n’a pas aboli l’association entre le phosphate sérique et les résultats indésirables.

nous avons identifié plusieurs caractéristiques qui étaient significativement associées à des niveaux de phosphate sérique plus élevés, y compris le sexe féminin, la race noire, le statut diabétique, des niveaux plus élevés d’albumine sérique, des niveaux plus faibles d’hémoglobine et le tabagisme actuel., L’utilisation de bloqueurs β-adrénergiques et des niveaux plus élevés de consommation d’alcool étaient également associés à des niveaux de phosphate sérique plus élevés, bien que l’ampleur de l’augmentation soit faible. La relation entre la fonction rénale et le phosphate sérique était complexe; comme d’autres, nous avons constaté que des niveaux inférieurs de DFG estimés étaient associés à des niveaux légèrement plus élevés de phosphate sérique lorsque la fonction rénale était altérée.15 cependant, chez les personnes ayant une fonction rénale normale, le phosphate sérique augmentait légèrement avec l’augmentation du DFG, et la plupart des participants à notre étude avaient une fonction rénale normale ou presque normale.,

malgré l’importance du phosphate pour diverses fonctions cellulaires et physiologiques, peu d’informations décrivent la relation entre le phosphate sérique et les résultats cliniques. Plusieurs études récentes démontrent que des niveaux plus élevés de phosphate sont associés à un risque accru de décès toutes causes confondues et cardiovasculaire lorsque la fonction rénale est altérée, en particulier chez les personnes atteintes d’une maladie rénale terminale.,6-9 la calcification vasculaire a été postulée comme le lien entre l’hyperphosphatémie et les résultats indésirables dans le cadre de la maladie rénale, peut-être accélérée par des niveaux anormaux de calcium et l’hyperparathyroïdie.5,16 cependant, contrairement aux participants du présent essai (dont seulement 5,2% présentaient une hyperphosphatémie à l’inclusion), de nombreux sujets de ces études précédentes présentaient une hyperphosphatémie manifeste ou recevaient des médicaments pouvant avoir influencé l’association entre le phosphate sérique et le résultat., À notre connaissance, la présente étude est la première à examiner la relation entre le phosphate sérique et les résultats cliniques chez les participants dont la fonction rénale est généralement normale.

le mécanisme potentiel de l’association entre les taux sériques de phosphate et les résultats indésirables dans la présente étude n’est pas clair. Des niveaux plus élevés de phosphate sérique pourraient identifier les sujets atteints d’hyperparathyroïdie secondaire, qui a été associée à des résultats cardiovasculaires indésirables, en particulier lorsque la fonction rénale est altérée.,7,17 cependant, l’hyperparathyroïdie secondaire aurait été inhabituelle chez les participants aux soins, étant donné leur fonction rénale relativement préservée, et l’hyperparathyroïdie primaire devrait réduire les niveaux de phosphate sérique. Bien que nous ne disposions pas de données sur les niveaux d’hormone parathyroïdienne, nous avons contrôlé le DFG estimé et d’autres facteurs pouvant être associés à l’hyperparathyroïdie, tels que la calcium sérique et l’albumine.,

Les niveaux de 25-hydroxyvitamine D et de calcitriol sont réduits dans l’insuffisance cardiaque, en association avec une augmentation du phosphate sérique mais apparemment du calcium sérique normal, après correction de l’albumine sérique.18-20 on suppose que ce faible statut en vitamine D influence la contractilité cardiaque par des effets sur les niveaux intracellulaires de calcium et de phosphate20 et on a établi un lien avec une augmentation modeste du risque d’infarctus du myocarde dans la population générale.,21 bien que les participants aux soins ne présentaient pas d’insuffisance cardiaque symptomatique à l’inclusion, nous supposons que des taux sériques plus élevés de phosphate pourraient être un marqueur d’un faible statut en vitamine D et d’un dysfonctionnement myocardique subclinique. Cette hypothèse est corroborée par des données indiquant que les réductions des taux sériques de phosphate induites par l’alimentation entraînent une augmentation des taux de calcitriol chez les hommes en bonne santé.22,23 étant donné qu’aucune information sur les niveaux de 25-hydroxyvitamine D ou de calcitriol ne nous était disponible, cette hypothèse nécessite cependant une étude plus approfondie., Une dernière considération est que des niveaux sériques plus élevés de phosphate pourraient indiquer une altération de la fonction rénale, même après ajustement pour le DFG estimé, et que la gravité de la maladie rénale plutôt que les niveaux de phosphate en soi pourraient expliquer l’association apparente entre un taux sérique plus élevé de phosphate et des résultats cliniques défavorables.24 nous avons utilisé une équation basée sur la créatinine sérique pour estimer la fonction rénale qui est recommandée par les autorités12 mais qui présente néanmoins certaines limites.,25,26 bien que nous n’ayons pas effectué de mesure étalon-or du DFG comme la clairance de l’iothalamate, nos résultats étaient similaires lorsque d’autres indices de la fonction rénale ont été utilisés et après exclusion de ceux présentant une altération du DFG à l’inclusion, ce qui rend moins probable que nos résultats aient été confondus par la présence

Les points forts de notre étude incluent sa taille relativement importante et l’utilisation d’un laboratoire central pour toutes les mesures biochimiques., De plus, des mesures en laboratoire ont été effectuées chez des sujets à jeun, ce qui a probablement réduit la variabilité des taux sériques de phosphate entre les participants.27 enfin, les résultats ont été déterminés selon des critères pré-spécifiés par des personnes qui ignoraient les taux sériques de phosphate. Cependant, notre étude a également certaines limites qui devraient être prises en compte. Premièrement, comme il s’agissait d’une analyse observationnelle post-hoc, nous ne pouvons exclure la possibilité d’une confusion résiduelle., Cependant, l’hypothèse selon laquelle les taux sériques de phosphate seraient associés à des résultats indésirables a été formulée avant le début des analyses, ce qui réduit le risque de conclusions fallacieuses. De plus, nous avons ajusté pour tenir compte de multiples facteurs de confusion potentiels, y compris les caractéristiques associées aux niveaux de phosphate sérique dans l’ensemble de données actuel. Deuxièmement, cette analyse porte sur une population choisie de personnes ayant déjà subi un infarctus du myocarde qui étaient admissibles à un essai randomisé et qui pourraient donc ne pas être représentatives de la population générale., Des études supplémentaires devraient être effectuées pour confirmer que l’association entre le phosphate et les effets indésirables existe dans d’autres populations. Troisièmement, nous ne pouvons exclure la possibilité que nos résultats aient été influencés par l’apport alimentaire en phosphate et, par conséquent, que les habitudes alimentaires puissent confondre l’association entre le phosphate et les résultats indésirables. Quatrièmement, le nombre de participants et les résultats dans certaines strates (en particulier ceux avec du phosphate sérique <2,5 mg/dL) étaient faibles, et certaines valeurs de probabilité avaient une signification statistique marginale., Le petit nombre de sujets présentant des niveaux de phosphate sérique dans les catégories les plus faibles et les plus élevées a probablement contribué à la relation non significative entre le phosphate sérique (en tant que variable continue) et le résultat, car les tests de tendance étaient significatifs lorsque le phosphate était traité comme une variable catégorique. Enfin, même si nous n’avions pas de taux de calcium ionisé, l’ajustement simultané de la calcium sérique et de l’albumine n’a pas affecté nos résultats, ce qui suggère que les taux de calcium ionisé sont peu susceptibles d’être un facteur de confusion important de la relation entre le phosphate sérique et les résultats cliniques.,

En conclusion, nous avons trouvé une relation indépendante graduée entre des niveaux plus élevés de phosphate sérique et le risque d’insuffisance cardiaque, d’événements cardiovasculaires et de décès toutes causes confondues chez les personnes ayant eu un infarctus du myocarde antérieur, dont la plupart avaient des niveaux de phosphate sérique et une fonction rénale dans la plage normale. Compte tenu de la disponibilité et du faible coût des dosages de phosphate sérique, cette découverte pourrait s’avérer cliniquement utile., D’autres études sont nécessaires pour déterminer l’explication de l’association entre le phosphate et les résultats cliniques indésirables et pour confirmer que cette relation est présente dans d’autres populations.

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