résumé
L’infection par le virus D’Epstein–Barr est le plus souvent asymptomatique dans le contexte aigu, où le résultat final de l’infection est l’adoption d’un phénotype de latence virale. Le virus peut se réactiver plus tard dans la vie conduisant à la prolifération anormale des cellules B, T ou NK infectées., Par la présente, nous rapportons une femme de 71 ans atteinte de polyarthrite rhumatoïde séronégative qui a présenté une splénomégalie massive, une pancytopénie et une positivation d’anticorps contre l’acide désoxyribonucléique double brin (adnds) après l’initiation du facteur de nécrose antitumorale (TNF) golimumab. Le diagnostic de trouble lymphoprolifératif associé à L’EBV (LPD) a été démontré par l’élévation de la charge virale plasmatique de L’EBV. Le retrait de l’anti-TNF et le traitement par l’anticorps anti-CD20 rituximab ont permis de rétablir les anomalies cliniques., Les DPL associés au VEB sont décrits après l’initiation d’autres agents anti-TNF, tels que l’infliximab, mais aucun rapport de DPL associé au VEB associé au golimumab n’est trouvé dans la littérature. Les mécanismes de cette occurrence ne sont pas clairs, mais ceux-ci sont connus pour impliquer l’expression d’un panel de protéines virales spécifiques aux phénotypes de latence virale.
1. Introduction
le virus D’Epstein–Barr (EBV) est un herpèsvirus gamma qui prévaut dans plus de 90% de la population. L’infection primaire est le plus souvent asymptomatique et peut se manifester plus tard à l’âge adulte ., Bien que les cellules B soient la cible principale de L’EBV en raison de son tropisme pour les cellules CD21+, le virus peut également infecter les cellules T, les cellules NK et moins fréquemment les cellules épithéliales. Le virus peut rester dormant dans ces cellules et peut se réactiver plus tard à l’âge adulte par des mécanismes mal compris. Cet article rapporte la survenue d’une réactivation du VEB se présentant sous la forme d’un trouble lymphoprolifératif biclonal (DPL) chez un patient atteint de polyarthrite rhumatoïde, déclenchée par l’initiation d’un traitement par le facteur de nécrose antitumorale (TNF) golimumab.
2., Présentation du cas
Une femme de 71 ans s’est présentée à notre service d’urgence en raison de douleurs abdominales du côté gauche, de fatigue, d’anorexie, de satiété précoce et de fièvre faible pendant deux semaines. Elle a porté le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde séronégative (PR) basée sur la présence d’arthrite inflammatoire avec anticorps anti-peptides anticitrullinés négatifs (ACPA) et facteurs rhumatoïdes négatifs (RF). Ses symptômes inflammatoires ont d’abord été contrôlés par l’étanercept, mais le médicament a été remplacé par le tofacitinib un an avant la présentation en raison d’une toux chronique., Cependant, le tofacitinib a déclenché des épisodes d’hypertension artérielle, des vertiges et des maux de tête, de sorte que le golimumab a été démarré trois mois auparavant. Pendant le traitement par golimumab, ses symptômes liés à l’arthrite ont été contrôlés. Ses autres médicaments comprenaient le tartrate de métoprolol, l’amlodipine, l’irbésartan, la lévothyroxine et l’acétaminophène pour les arthralgies. Elle était récemment revenue d’Afrique du Sud où elle n’a visité que des zones urbaines. Ses antécédents familiaux étaient remarquables pour une sœur atteinte d’une maladie inflammatoire de l’intestin et d’une thrombocythémie essentielle., Contrairement à sa sœur, la patiente n’a jamais présenté de symptômes compatibles avec une maladie inflammatoire de l’intestin ou un psoriasis.
sur présentation, ses signes vitaux étaient dans la limite normale, et l’examen a révélé un œdème des membres inférieurs et une Rate palpable. Les tests de laboratoire ont été remarquables pour une hémoglobine de 8,0 g / dL avec un volume corpusculaire moyen normal et un pourcentage accru de réticulocytes à 5,27% avec un test d’antiglobuline direct négatif. La numération plaquettaire était de 4,4 × 1010/L et la numération des globules blancs de 6,49 × 109/L avec 27% des lymphocytes atypiques., Ces paramètres étaient normaux avant de commencer golimumab. La chimie sérique était normale, à l’exception d’une légère élévation de la phosphatase alcaline de 178 UI/L (Plage de référence 45-117 UI/L) et d’une lactate déshydrogénase de 641 UI/L (Plage de référence: 84-246 UI/L). Les études sur le fer ont révélé que le fer normal, la transferrine et la ferritine et l’haptoglobine étaient indétectables. Sa protéine C-réactive était élevée à 99,1 mg/l. l’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) double brin déterminé par le test D’immunofluorescence indirecte de Crithidia luciliae était positif à 1 : 20. D’autres anticorps antinucléaires étaient négatifs., Le patient a été admis au service médical. Une tomodensitométrie abdominale (TDM) a démontré la présence d’une splénomégalie massive (Figure 1), avec une hypoattenuation focale et une absorption normale par tomographie par émission de positons (TEP). Les concentrations de C3 étaient de 70 mg/L et les concentrations de C4 se situaient dans les limites normales. Un frottis sanguin périphérique a révélé la présence de cellules de Downey de type II (Figure 2), et un test de libération d’interféron-γ s’est révélé négatif. Une biopsie de moelle osseuse a révélé une moelle osseuse hypercellulaire pour l’âge avec hématopoïèse trilinéale, hyperplasie érythroïde et fibrose réticuline légère., La cytométrie en flux du sang a montré que la lymphocytose était composée principalement de lymphocytes T CD4+ sans aberrance et de 10% de cellules B. La présence de lymphocytes réactifs a incité à tester les infections virales. L’immunoglobuline (Ig) G de l’antigène de capside virale (VCA) de L’EBV était de 207 UI/mL, et l’IgG de l’antigène nucléaire déterminé par L’EBV (EBNA) était de 71,1 UI/mL, avec une IgM VCA de L’EBV négative et une IgG de CMV positive avec une IgM de CMV négative. Une PCR quantitative de L’ADN EBV sur des cellules mononucléées du sang périphérique a été positive à 1 703 copies / mL. Aucune charge virale EBV antérieure n’a été réalisée avant la présentation., La patiente a été transfusée une unité de globules rouges, le golimumab a été arrêté et elle a été renvoyée chez elle.
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Six semaines plus tard, elle s’est présentée au bureau avec une amélioration partielle de ses symptômes initiaux et une diminution de la taille de sa rate., La cytométrie en flux répétée a révélé que les cellules B doublaient à 20-25% (Figure 3 (a)), biclonales pour le gène IGK(Figure 3 (b)) sur les études de réarrangement du gène du récepteur des cellules B (BCR). Le diagnostic a montré un trouble lymphoprolifératif iatrogène associé à L’EBV (B-cell lymphoproliferative disorder, LPD), et le rituximab a été démarré. Après deux mois de traitement, le nombre de cellules sanguines s’est normalisé et la rate est devenue impalpable. Lors de suivis ultérieurs, la cytométrie en flux du sang périphérique n’a montré aucune population clonale de cellules B et la charge virale du VEB est restée négative. L’anti-dsDNA a persisté positif avec une dilution de 1 : 80.,
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3., Discussion
le patient a développé une DPL associée à l’immunodéficience (IDA) déclenchée par la réactivation de L’EBV après l’initiation du facteur de nécrose antitumorale (TNF) golimumab. LPD est un terme générique qui va des proliférations lymphoïdes réactives aux proliférations lymphoïdes monoclonales avec un comportement malin, ce qui reflète le stade du cycle de réplication de L’EBV ., Même si les événements précis qui conduisent à l’expression des phénotypes de latence virale ne sont pas bien définis, ceux-ci sont identifiés sur la base de l’expression d’antigènes nucléaires multiples (EBNA) et de protéines membranaires latentes (LMP), des protéines qui aident le virus à échapper à la surveillance immunitaire. La combinaison de différentes isoformes de chacune de ces protéines et transcriptions permet de distinguer au moins trois modèles de latence bien définis avec des expressions cliniques spécifiques ., La présentation de LPD du patient était compatible avec l’expression d’un phénotype latence III, qui est associé à IDA-LPDs, et c’est le résultat le plus immunogène de l’expression de tous les transcrits et protéines de latence EBV . L’expression restreinte des petits ARN codés EBV (EBER) ou EBNA1 correspond à la latence du motif I, et elle se produit dans les cellules B de la mémoire. L’expression sélectionnée D’EBNA1, LMP1, LMP2A et Lmp2b, EBERs et les transcriptions BamHI A vers la droite (BARTs) définissent la latence du modèle II. Ce schéma est observé dans les cellules B du centre germinal. Le modèle de latence III se produit dans les cellules B naïves .,
Le phénotype exclusif de latence I se produit dans l’hyperplasie lymphoïde réactive subclinique, le lymphome de Burkitt, le lymphome plasmablastique et le lymphome d’épanchement primaire. La Coinfection de L’EBV dans le modèle de latence I avec l’herpèsvirus humain de type 8 et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) peut conduire au développement d’un LPD monoclonal. Le schéma de latence II se produit chez les individus autrement immunocompétents qui développent un lymphome de Hodgkin associé au VEB, des lymphomes à cellules T/NK et un lymphome à cellules T folliculaires ., Ce type de latence se produit également lors de l’hydroa vacciniforme et de l’allergie sévère aux piqûres de moustiques, les deux LPD polyclonales localisées sur la peau et susceptibles de se disséminer sous forme de LPD restreinte aux clones . La latence III se produit dans le cas du lymphome diffus à grandes cellules B associé à L’EBV, des troubles lymphoprolifératifs posttransplantés, des DPL associés à l’immunodéficience et des DPL iatrogènes., L’Expression du phénotype latence III est associée à l’inhibition simultanée de l’apoptose et à la progression du cycle cellulaire en phase M, avec pour résultat l’arrêt de la croissance et l’immortalisation conséquente des lymphocytes infectés .
la réactivation de L’EBV peut être liée à l’utilisation de bloqueurs du TNF , l’infliximab étant l’agent coupable le plus courant de la classe ., Cependant, les preuves établissant un lien entre l’utilisation d’agents TNF comme facteur de risque indépendant pour le développement de LPD ne sont pas concluantes, certaines cohortes démontrant un risque accru de développement de lymphomes, mais d’autres démontrant une association non significative ., Cette divergence pourrait s’expliquer par le degré d’activité de la PR, y compris les antécédents de maladie auparavant incontrôlée avant le début du bloqueur du TNF, car la PR est associée indépendamment au développement de LPD, y compris les lymphomes, et le risque semble ne pas être complètement inversé après l’utilisation de l’un des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARDs) . En fait, ces patients ont un risque plus élevé de développement de lymphome même lorsqu’ils sont sous traitement ., La maladie de notre patiente présentait une faible activité basée sur ses symptômes liés à la PR au moment de l’initiation du golimumab, et la décision de commencer l’agent biologique a été motivée par le fait qu’elle avait une mauvaise réponse à d’autres DAMRDs dans le passé, y compris le méthotrexate (MTX). En ce qui concerne les cas qui se produisent en association avec la réactivation de EBV, cela semble être un événement rare et donc l’association est plus difficile à déterminer., Il s’agit du premier rapport d’un cas de DPL associé à L’EBV après le démarrage du golimumab chez un patient qui a déjà été exposé en deux moments distincts à un inhibiteur de la Kinase Janus et à l’étanercept et qui a connu une inversion clinique après son retrait. La régression de la LPD après l’arrêt du traitement a également été décrite pour les cas de lymphomes EBV associés à la PR chez les patients sous MTX , la présence D’EBV dans la tumeur étant un prédicteur de l’apparition de ce phénomène., Il est peu probable que le tofacitinib ait joué un rôle dans ce cas, car il n’a pas été prouvé que l’agent modifie les charges virales du VEB ou du CMV . Il est à noter qu’aucune étude évaluant l’effet du tofacitinib sur la charge virale du VEB chez les patients atteints de PR n’a été réalisée à ce jour et que les données disponibles proviennent de patients atteints de psoriasis, maladie qui n’a pas d’association intrinsèque avec le développement de lymphomes., L’un des facteurs pouvant contribuer à cette présentation clinique a été l’utilisation de longue date de l’étanercept par le patient, qui a cessé des mois avant l’initiation du golimumab, car les effets secondaires à long terme de l’utilisation de ces agents ne sont pas prévisibles .
pour le diagnostic, la charge EBV dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) peut aider à déterminer quand le LPD est entraîné par la réactivation du EBV., Alors qu’une charge virale de L’EBV supérieure à 500 copies par 500 ng détermine une association de réactivation de L’EBV avec le LPD , les patients atteints de PR ont tendance à avoir des charges virales environ 10 fois plus élevées que les patients sans la maladie . L’utilisation d’un traitement anti-TNF en soi n’est pas associée à une augmentation de la charge EBV . Par conséquent, la cinétique de la charge virale de L’EBV a une meilleure valeur prédictive pour le diagnostic des LPD associés à L’EBV lorsque la charge virale de L’EBV PBMC est surveillée, à savoir chez les patients qui reçoivent une allogreffe ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)., Les études de réarrangement du récepteur des cellules B (BCR) sont utiles dans ces cas, car elles permettent d’identifier la nature clonale de la DPL, car la plupart des DPL liés à L’EBV sont des cellules B d’origine . À l’exception des proliférations lymphoïdes réactives, les LPD associés à L’EBV sont le plus souvent monoclonaux. Les LPD oligoclonaux ou polyclonaux sont moins fréquemment observés.
L’Expression de protéines virales pendant la réactivation du VEB peut entraîner l’activation croisée de cellules T ou B autoréactives, un phénomène appelé mimétisme antigénique., Par exemple, la protéine de latence virale EBNA-1 peut conduire à la formation d’anticorps capables de lier l’adnsd . Des anticorps antinucléaires à titre élevé (ANA) sont également associés à la présence D’IgM ou D’IgG contre L’EBV VCA bien que notre patient ait eu un ANA indétectable., On ne sait pas si ces anticorps ont la même signification immunologique et clinique que dans le lupus érythémateux disséminé (LED), ce qui corrobore la théorie selon laquelle les anticorps anti-ADnD appartiennent à un continuum où les anticorps anti-ADnD à faible avidité peuvent se développer spontanément et peuvent être trouvés chez certains individus en bonne santé, tandis que les anticorps à forte avidité sont plus spécifiques pour les patients présentant une expression clinique du LED . L’apparition d’un anti-adnsd au cours d’un traitement anti-TNF a été démontrée .
le traitement des LPD associés au VEB dépend de l’état immunitaire du patient et de la pathologie tumorale., Dans l’ensemble, chez les patients immunosupprimés et comme illustré dans ce cas, le retrait de l’insulte immunosuppressive est le pilier du traitement; si cela échoue, le rituximab est un ajout potentiel au traitement des LPD à cellules B dans ce contexte . La décision d’ajouter une chimiothérapie dépend du diagnostic histologique initial, la plupart des lymphomes à cellules B de haut grade nécessitant des schémas d’association avec l’ajout de rituximab ., En outre, les patients qui échouent à un essai thérapeutique initial avec le retrait du médicament et l’utilisation du rituximab peuvent nécessiter un traitement antiviral en plus de la chimiothérapie, mais cette approche est encore à l’étude . Les recommandations pour les cas de LPD iatrogènes associés au VEB après l’initiation des médicaments sont moins bien définies, mais le retrait du médicament déclencheur seul peut les Inverser. La transplantation de cellules souches hématopoïétiques en plus de l’immunochimiothérapie est une approche efficace pour le VSee ou le HLH présentant des caractéristiques malignes ., Les patients présentant une infection concomitante par le VIH nécessitent l’utilisation d’un traitement antirétroviral hautement actif . Des thérapies plus spécifiques ciblant les cellules infectées par le VEB sont en cours de développement, et ces stratégies comprennent l’utilisation de la thérapie génique pour améliorer la sensibilité du VEB en phase latente aux agents antiviraux ou pour induire l’apoptose des cellules infectées par le VEB, et la perfusion de lymphocytes T cytotoxiques autologues spécifiques contre les protéines de latence du VEB (CMD-003, baltaleucel-t) ., Une autre approche prometteuse est l’induction du cycle lytique EBV, qui augmente la sensibilité aux médicaments antiviraux, réalisée avec l’utilisation de la chimiothérapie .
4. Conclusion
ce cas démontre que la réactivation du VEB se produit chez les patients présentant des troubles immunologiques chroniques après le début du traitement immunomodulateur. Bien que certaines parties des événements moléculaires liés à la latence de L’EBV soient connues, les mécanismes spécifiques par lesquels les agents anti-TNF sont capables de déclencher le développement de LPD ne sont pas complètement compris., Sur la base des preuves actuelles, l’utilisation de la charge virale EBV en conjonction avec l’analyse de cytométrie en flux sont des outils utiles pour détecter les patients atteints de maladies potentiellement curables.
consentement
un consentement éclairé écrit a été obtenu du patient.
les Conflits d’Intérêts
Les auteurs déclarent qu’ils n’ont pas de conflits d’intérêts.