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les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) sont des cellules résidentes des tissus qui se différencient des monocytes circulants dans le sang périphérique. Ils peuvent constituer l’infiltrat leucocytaire majeur trouvé dans le stroma de nombreux types de tumeurs., Bien que les macrophages dans les tissus normaux soient impliqués dans la phagocytose des microbes et la présentation de l’antigène aux cellules T, Les Tam ont deux phénotypes opposés,ils peuvent eitherendorse Pro-immune et processus tumoricides orpromote croissance tumorale et métastase en supprimant l’immunité et en favorisant l’angiogenèse.Le phénotype de TAMs est régulé par des chimiokines et des cytokines spécifiques dérivées de tumeurs qui polarisent les macrophages en un phénotype Pro-immun ‘M1’ ou immunesuppressif/proangiogène ‘M2’., Les dichotomoustamphénotypes peuvent expliquer pourquoi les TAMs peuvent provoquer un mauvais pronostic dans certaines tumeurs, y compris les gliomes et les cancers du sein, et un meilleur pronostic dans d’autres, tels que les cancers de l’estomac et des cônes et certains cancers de la prostate et des poumons non à petites cellules(Allavena et al., 2008; Bingle et coll., 2002).La polarisation des macrophages est également en partie régulée par l’hypoxie intratumorale, dans laquelle les cellules myéloïdes infiltrantes s’accumulent et sont stimulées pour sécréter divers facteurs immunosuppresseurs et proangiogènes (de Palma et Lewis, 2013; Qian et Pollard, 2010).

dans ce numéro de cancer CellCasazza et al., décrire un mécanisme de guidage dépendant de la Neuropiline-1 (Nrp1) par lequel les macrophages pénètrent dans la zone hypoxiquepour obtenir des fonctions proangiogènes et immunosuppressives (Figure 1)(Casazza et al. 2013).Utilisant des outils génétiques élégants pour interférer avec la fonction Nrp1 dans TAMs dans divers modèles tumoraux de souris, ils ont démontré que Semaphorin3A (Sema3A) Médie la signalisation Nrp-1-dépendante d’un holorécepteur PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1COMPLEXTHAT conduit à l’activation tovegfr1 dans TAMsand leur migration ultérieure dans les régions hypoxiques., Notamment, bien que les niveaux de Sema3A et de VEGF soient tous deux augmentés dans des conditions hypoxiques, Sema3A, mais pas VEGF, était suffisant pour attirer les TAMs.Ils ont testé cela en générant des TAMs avec un mutant se liant à Sema3a de Nrp1 qui était toujours capable de se lier à VEGF. Ces macrophages n’ont pas réussi à pénétrer dans les régions hypoxiques de la tumeur de la même manière que Nrp1-KO TAMs.As dès que les Tam ont été positionnés dans l’environnement hypoxique, L’expression de Nrp1 a été réprimée;cela a mis fin à la réponse migratoire des tam à Sema3A.fait intéressant, la répression de Nrp1 dépendante de l’hypoxie a été facilitée par l’activation de la voie thenf-kB médiée par HIF2a., La perte de Nrp1 a fait passer Sema3A à la médiation d’un arrêt de TAM médié par PlexinA1/PlexinA4 antagonisant l’attraction induite par VEGFR1 et piégeant les Tam dans les régions hypoxiques (Figure 1).lorsque les Tam passent d’un phénotype anti-à pro-tumoral lors de leur association avec des environnements hypoxiques, les auteurs ont ensuite demandé comment la perte de Nrp1,

Casazza et coll., a exploré la fonction de Nrp1 sur TAMs en créant des souris tam-specificNrp1-knockout (KO) conditionnelles. Les tumeurs orthotopiques du poumon et du pancréas, ainsi que les tumeurs d’un modèle de souris de cancer du sein transgénique,chez les souris Nrp1-KO n’ont atteint qu’une fraction de la taille des tumeurs chez les souris de type sauvage (WT). Le déficit Nrp-1 en TAMs a donné des tumeurs avec près du double du nombre de TAMs, probablement en raison d’une hypoxie tumorale accrue.Étonnamment, cependant, les Tam se sont accumulés uniquement dans les régions normoxic., De plus, malgré l’augmentation des TAMs, les tumeurs endstage présentaient une densité de vaisseaux et une perfusion réduites, suggérant que les Tams Nrp1-KO étaient altérées dans leurs fonctions angiogéniques par rapport à leurs homologues WT. En effet, les Tam WT isolées ont induit une migration des cellules endothéliales et une formation capillaire plus robustes que les Tam Nrp1-KO. De plus, les Tam Nrp1-KO sécrétaient plus d’oxyde nitrique, augmentaient la prolifération des Tcell et étaient plus cytotoxiques. Fait intéressant, Casazza et al., a constaté que le phénotype tam « M1” acquis n’était pas approuvé par l’absence de Nrp1 en soi parce que WT et Nrp1-KOmacrophages obtenus à partir de la moelle osseuse étaient également capables de basculer entre les phénotypes Pro-immunes et immuno-suppressifs lors d’une stimulation appropriée in vitro. Une autre carence en Nrp – 1 dans les Tam n’a pas affecté le nombre de monocytes circulants ou résidents ni modifié la prolifération et l’apoptosisite des macrophages, ce qui exclut la régulation dépendante de l’aNrp1 du recrutement ou de la différenciation des monocytes/TAM., Au contraire, ces études élégantes ont révélé que le blocage de Nrp1 dans TAMs était suffisant pour maintenir les cellules dans un État suppressif tumoral en piégeant uniquement les cellules dans des zones normoxictumorales vascularisées.

ces études soutiennent le concept de « reprogrammation » des macrophages comme approche suffisante et réalisable pour abroger l’angiogenèse et restaurer l’immunité antitumorale médiée par les lymphocytes T(Coussens et al., 2013). En outre, Casazza et al. fournir une nouvelle opportunité thérapeutique pour transformer TAMsagainst cancer en modulant leur emplacement intratumoral via l’inhibition de Nrp1.,Une telle approche est avantageuse par rapport à celles qui ciblent l’infiltration totale de TAM car elle exploite les capacités de suppression tumorale des TAMs.

Ces études ont également d’importantes applications cliniques. Bien que l’éradication tumorale historiquement réussie ait été liée à la nécrose tumorale, diverses études ont démontré que les médicaments générateurs d’hypoxie provoquent une maladie plus agressive en partie en accumulant plus de cellules immunitaires innées suppressives qui facilitent l’angiogenèse, l’invasion tumorale et les métastases., Les données émergentes soutiennent l’idée que la normalisation du système vasculaire tumoral fournit des effets bénéfiques permettant une meilleure administration de médicaments et un afflux accru de lymphocytes T.Une étude récente de Klug et al. a démontré que l’irradiation à faible dose et le transfert de lymphocytes T normalisaient le système vasculaire tumoral et amélioraient le recrutement de lymphocytes T CD8+ et de TAMs exprimant des niveaux élevés du marqueur M1 iNOS(Klug et al., 2013). De même, Casazza et coll. a constaté que la normoxie augmentait la sécrétion d’oxyde nitrique par les TAMs et induisait L’expansion des lymphocytes T CD8+., Ainsi, l’oxygénation de la tumeur devrait également aider à réorientermacrophagedifférentiation pour faciliter l’immunité anti-tumorale. En outre, le ciblage Nrp1 limiterait les TAMs aux zones oxygénées même pendant les traitements induisant l’hypoxie, y compris la chimiothérapie et la radiothérapie standard.

Les auteurs confirment que l’exposition des TAMs à l’hypoxie est une condition nécessaire à leur acquisition d’un phénotype favorisant la tumeur; cependant, la question de savoir si l’hypoxie régule directement la reprogrammation de M2 n’est pas claire. Une étude récente de Laoui et al., suggère que l’hypoxie joue un rôle de soutien plutôt que direct dans la conduite des fonctions M2 par TAMs (Laoui et al., 2013). En utilisant des souris prolyly-4 hydroxylase 2-haplodéficientes, ce groupe a constaté que l’hypoxie tumorale réduite entraînait une expression tam régulée à la baisse des gènes impliqués dans la glycolyse, l’angiogenèse et les métastases, et non dans les marqueurs m2 typiques, y compris le récepteur du mannose et l’arginase. Ceci suggère que le ciblage de L’axe Nrp1/Sema3A peut synergiser avec des approches de reprogrammation pour fournir de meilleures réponses antitumorales médiées par TAM.,

à l’appui de ces hypothèses, le blocage de Nrp1 dans les modèles tumoraux précliniques a été encourageant, supprimant à la fois l’angiogenèse et la croissance tumorale, et des essais cliniques sont actuellement en cours(Pan et al., 2007).comme Nrp1 est exprimé dans une variété de types de cellules en plus des TAMs, y compris les cellules endothéliales et les cellules tumorales, il sera essentiel d’analyser si le mécanisme proposé par cette étude est encore évident lorsque L’activité Nrp1 est largement abrogée dans les modèles tumoraux murins et les tumeurs humaines., La question de savoir si la localisation et l’activité du TAMlocation sont régulées de la même manière dans d’autres pathologies génératrices d’hypoxie justifie également une enquête plus approfondie.Par exemple, dans un modèle murin d’AVC cérébral, la microglie et les macrophages ont subi une polarisation m2 immédiatement après l’insulte ischémique, mais ont finalement subi une polarisation M1 induite par les neurones ischémiques (Huang et Feng, 2013)., Les cellules polarisées M2 ont eu un effet protecteur sur les neurones alors que les cellules polarisées M1 ont favorisé la destruction neuronale; par conséquent, empêcher la microglie et les macrophages de s’associer à des zones ischémiques pourrait maintenir leurs phénotypes neuronaux-protecteurs. Si elle est validée, la manipulation de L’axe Nrp1/Sema3A pourrait devenir un agent précieux pour les maladies comme l’ischémie et les accidents vasculaires cérébraux afin de rediriger la fonction des macrophages et d’améliorer les résultats des patients.