mécanisme d’action
la silymarine agit à travers les différents mécanismes suivants (2,4): elle subit une circulation entérohépatique et passe du plasma à la bile, qui se concentre finalement dans les hépatocytes (Figure 2).,L’ymarine a une structure stéroïdienne; modifier la structure de la membrane externe des hépatocytes, qui empêche l’entrée des xénobiotiques dans la cellule (l’empoisonnement au champignon Amanita est un exemple remarquable d’un tel mécanisme); piéger les radicaux libres et augmenter la teneur cellulaire en glutathion qui conduit à l’inhibition de la peroxydation lipidique; un autre mécanisme d’action de la silymarine modifie les transporteurs et les récepteurs des membranes cellulaires tels que les transporteurs ABC (P-gp), les peptides transporteurs d’absorption d’anions organiques (OATP), la pompe d’exportation de sel biliaire, et les transporteurs TNF-α-dépendants (2,4).,
Applications
Hépatoprotection
le foie est l’organe clé du métabolisme et l’excrétion est continuellement et de manière variable exposée aux xénobiotiques en raison de son placement stratégique dans le corps. Les toxines absorbent du tractus intestinal entrent d’abord dans le foie, ce qui entraîne une variété de troubles hépatiques. Ainsi, les maladies du foie restent l’un des problèmes de santé graves., Les lésions hépatiques vont de l’hépatite aiguë au carcinome hépatocellulaire, causées par l’apoptose, la nécrose, l’inflammation, la réponse immunitaire, la fibrose, l’ischémie, l’expression génique altérée et la régénération (15).
depuis de nombreuses années, la silymarine est utilisée comme « hépatoprotecteur”. Bien que le mécanisme d’action ne soit pas complètement démontré, on a rapporté que la silymarine avait des propriétés antioxydantes, immunomodulatrices, antifibrotiques, antiprolifératives et antivirales. La silymarine a une demi-vie courte et une conjugaison rapide dans le foie et une excrétion principale dans la bile., Pour contrôler l’inflammation hépatique in vivo, il doit être utilisé avec des doses orales élevées ou répétées (16).
comme mentionné précédemment, les propriétés hépatoprotectrices de la silymarine sont le piégeage des radicaux libres et l’augmentation de la teneur cellulaire en glutathion qui conduisent à l’inhibition de la peroxydation lipidique, à l’augmentation de la stabilité membranaire lors de l’exposition aux xénobiotiques, à un effet stéroïdien via un ajustement de l’expression nucléaire et à la réduction du dépôt de fibres de collagène car la silymarine inhibe la conversion des hépatocytes stellaires en myofibroblastes., De plus, la silymarine / silybinine augmente la synthèse des protéines ribosomiques au moyen de la stimulation de L’ARN polymérase I (4).
La Silybinine inhibe significativement les niveaux élevés d’ARN messager intra-hépatique (ARNm) d’IL-2, D’IL-4, D’IFN-γ et de TNF-α. Il réduit également les niveaux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase et supprime l’apoptose dans les hépatocytes (4,16).
des expériences In vitro ont permis de vérifier que deux composants de la silymarine, la silybine A et la silybine B sont capables d’inhiber la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion pro-inflammatoire de cytokines de manière dose-dépendante., Des doses orales élevées de silymarine chez l’homme ont contrôlé l’inflammation hépatique dans la maladie hépatique chronique (16).
dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), l’élévation des acides gras libres circulants et leurs niveaux sont en corrélation avec la gravité de la maladie. Les Agents qui préviennent ou diminuent la mort des hépatocytes due aux acides gras libres peuvent être un médicament potentiel pour la NAFLD (17).,
dans des expériences sur des animaux, la silymarine et la silybinine ont des effets protecteurs sur le foie de rat ou de souris contre l’hépatotoxicité en cas d’intoxication aiguë à l’éthanol, le tétrachlorure de carbone, le cisplatine, le thioacétamide, le thallium, La D-galactosamine et l’acétaminophène (10).
Le traitement par l’extrait éthanolique (100 mg/kg p. c.) de graines de silymarine a diminué de manière significative les enzymes hépatiques des rats tout en l’utilisant contre les lésions hépatiques induites par le tétrachlorure de carbone (2 ml/kg p. c.)., De plus, dans l’expérience oxydative, l’extrait d’acétate d’éthyle de silymarine a montré le plus d’améliorations dans le niveau de glutathion et HDL/LDL (4,18).
le prétraitement de souris mâles à la silymarine a modulé l’altération du stress oxydatif, du cycle cellulaire, du réseau cytosquelettique, de l’adhérence cellule-cellule, de la matrice extra–cellulaire, de l’inflammation, de l’apoptose, de la signalisation cellulaire et du métabolisme intermédiaire induite par le pyrogallol. Ces effets ont conduit à l’expression différentielle de 79 gènes/transcrits (27 régulés vers le haut et 52 régulés vers le bas) par rapport au groupe traité par le pyrogallol., Les résultats ont montré que les effets de la silymarine pourraient être dus à ses multiples fonctions ainsi qu’à son activité antioxydante (19).
Les résultats d’études animales et humaines ont révélé les concentrations les plus élevées et donc les effets les plus importants de la silymarine dans le foie (16).
Le développement de la fibrose est le principal résultat des infections hépatiques chroniques qui surviennent fréquemment chez les immunocompétents (16). Polyak et al (2007) ont montré que la silymarine inhibe la réplication d’une souche infectieuse de génotype 2A du VHC (JFH1) dans une culture cellulaire d’hépatome (20)., Ces effets sont le résultat du fait que les composés de silymarine sont capables d’inhiber l’activité de l’ARN polymérase dépendante de L’ARN du VHC (21). Deux essais de phase II sont réalisés par le National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) qui étudie l’utilisation de la silymarine comme traitement de l’hépatite C (3).
dans une autre étude, la silymarine a diminué les taux d’amiodarone et la phospholipidose lysosomale induite par l’amiodarone dans le foie (4).
un rôle principal du MRP2, transporteur membranaire cellulaire, a été mis en évidence dans l’excrétion biliaire des conjugués de silymarine., Une maladie hépatique chronique peut modifier l’expression hépatique de MRP2. La silydianine est principalement glucuronidée puis excrétée dans la bile, ce qui suggère qu’elle pourrait être utilisée comme sonde spécifique pour le substrat MRP2 (22).,
Dans un modèle murin de maladies hépatiques alcooliques dont le stress oxydatif et l’inflammation étaient les principales causes de la pathogenèse, on a observé que la silymarine posait des effets hépatoprotecteurs en produisant le facteur de nécrose tumorale (TNF) et en diminuant l’activité sérique de l’alanine aminotransférase (ALT), qui inhibe la peroxydation lipidique et augmente la teneur en GSH intracellulaire (6).
le traitement Oral par silymarine (50 mg/kg pendant 30 jours) chez le rat a largement inversé les modifications des tissus hépatiques induites par la diéthylnitrosamine et a présenté une protection relativement complète (23).,
la mort des cellules HepG2 se produit par inhibition de L’Akt kinase stimulée par l’exposition au palmitate et la silymarine empêche cette inhibition car elle a une activité hépatoprotectrice différente de sa propriété antioxydante (17).
dans un essai clinique utilisant la silymarine chez des patients alcooliques avec cirrhose du foie confirmée, la silymarine (150 mg/trois fois par jour) administrée pendant deux ans et aucune influence de la silymarine n’a été observée en cas de survie et d’évolution clinique de la maladie par rapport au groupe simulé (6).,
actuellement, la silymarine est principalement utilisée comme remède contre L’intoxication par Amanita phalloides (champignon de la Coupe de la mort) où la silymarine joue un rôle dans l’hépatoprotection par des mécanismes tels que l’arrêt du cycle entéro-hépatique de l’α-amanitine, la prévention de la liaison de la phalloïdine et de l’α-amanitine aux membranes des hépatocytes, et
Dans un rapport clinique rétrospectif de 205 patients atteints d’intoxication à l’amanita, aucun décès n’a été observé après l’administration de silybinine intraveineuse (20-50 mg/kg/poids corporel-par jour) à 16 personnes (24)., Les résultats étant contradictoires, l’efficacité clinique de la silymarine dans les maladies chroniques du foie n’a pas encore été démontrée (25-26).
prévention et traitement des Cancers
mécanisme de l’activité cytoprotectrice de la silybine lié aux effets antioxydants et de piégeage des radicaux ainsi qu’à l’interaction et à la modulation spécifiques des récepteurs d’une variété de voies de signalisation cellulaire, par exemple NF-kappa B, suppression de la signalisation EGFR-MAPK/ERK1 / 2 et de la signalisation IGF-récepteur (9)., En outre, l’effet Anti-apoptotique de la silymarine contre l’irradiation UV a été révélé par la régulation ascendante des gènes suppresseurs de tumeur p53-et p21CIP1 (4,36).
Il a été démontré que la silymarine a une propriété anti-angiogénique dans différents types de cancers, qui est l’un des traitements de base du cancer. De plus, des études antérieures ont montré une activité anti-angiogénique de la silymarine et de la silybine dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) en fonction de la dose par un mécanisme de diminution de la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et de la métalloprotéinase matricielle-2 (MMP-2) (1,6).,
La régulation à la baisse de la signalisation EGFR par la silymarine et la silibinine se produit via divers mécanismes tels que l’inhibition de l’expression et de la sécrétion des facteurs de croissance, la prévention de la liaison aux facteurs de croissance et l’activation de L’EGFR et la destruction des procédures mitogènes provoquant une efficacité anticancéreuse dans les cellules tumorales (37).
cette inhibition des voies de signalisation mitogènes dans le carcinome de la prostate entraîne une altération des régulateurs du cycle cellulaire, une inhibition de la croissance et une perte de cellules du carcinome de la prostate indépendant des androgènes et l’expression de la protéine 3 (1) de liaison au facteur de croissance analogue à l’insuline.,
cependant, de nombreuses expériences in vitro et in vivo contenant des modèles de cancer n’ont pas montré de dissemblance significative dans l’activité biologique entre la silymarine et la silybine (11).
Le Malondialdéhyde résulte de la peroxydation lipidique et conduit à la formation d’adduits MDA-ADN, ce qui provoque des mutations de décalage de trame comme une association entre le stress oxydatif et les cancers humains (38).,
le traitement par la silymarine réduit considérablement la génération d’adduits de MDA-ADN et de marqueurs sériques du carcinome hépatocellulaire tels que l’alpha-fœtoprotéine, l’antigène carcinoembryonique, l’aminotransférase, la phosphatase alcaline, la lactate déshydrogénase, la gamma-glutamyltransférase et la 5-nucléotidase (38).
La multirésistance est l’un des principaux problèmes du traitement réussi du cancer, qui est lié à la glycoprotéine P (P-gp) ou à la protéine 1 associée à la multirésistance (MRP1) sur l’expression., La silymarine augmente l’absorption et la biodisponibilité de produits chimio-pharmaceutiques tels que la daunomycine, la vinblastine et la doxorubicine dans les cellules cancéreuses par inhibition de la glycoprotéine P (P-gp), du transporteur de médicaments à médiation MRP1 et de la protéine de résistance au cancer du sein (BRCP) (4, 6,9).
la silymarine peut être appliquée en co-traitement avec les autres agents chimiothérapeutiques, tandis que la silybine est principalement utile en tant que substance hépatoprotectrice contre le stress oxydatif induit par la chimiothérapie., Les effets inhibiteurs de la croissance de la silybinine et l’efficacité apoptotique ont également été illustrés dans la culture de cellules de carcinome de la prostate et dans les cellules cancéreuses de la prostate de rat (33).
de plus, la silymarine inhibe l’augmentation de la β-caténine, ce qui supprimera la prolifération des cellules HepG2 du carcinome hépatocellulaire. la β-caténine est un facteur vital du complexe d’adhésion cellulaire. Il stimule le facteur de transcription des lymphocytes T et joue un rôle important dans la régulation du processus oncogène, ainsi que des effets anti-apoptotiques dans divers cancers., D’autre part, le potentiel membranaire mitochondrial des cellules HepG2 diminue par la silymarine qui provoque une perturbation de la perméabilité membranaire de sorte que le cytochrome C se transfère de l’espace intermembranaire au cytoplasme (11).
alors que l’apoptose est induite par p53 en activant des gènes pro-apoptotiques, les niveaux de p53 augmentent par traitement à la silymarine d’une manière dépendante de la dose, ce qui conduit à la libération du cytochrome C, activant de nombreux gènes pro-apoptotiques tels que L’APAF-1 et la caspase-9., Par conséquent, il a été démontré que la silymarine a l’effet inhibiteur de la croissance par la suppression de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose (11).
Protection rénale
l’effet de la silymarine a été testé dans des modèles de diabète sucré induit par l’alloxane chez le rat. Alloxan produit des espèces réactives de l’oxygène (H2O2 • * O2 et * OH) (39), qui blessent le tissu rénal (40-41). La silymarine a été administrée 20 jours après 9 semaines de traitement par alloxan et a été efficace sur les lésions du tissu rénal., Il a des effets antioxydants via l’augmentation de l’expression génique des enzymes antioxydantes et un certain nombre des mécanismes de protection les plus importants contre les dommages causés par les radicaux libres contenant la super – oxyde dismutase, la glutathion peroxydase et la catalase. Par conséquent, la silymarine peut être utilisée comme médicament pour le traitement de la néphropathie diabétique (42).
le stress oxydatif (ROS) réduit la filtration glomérulaire. Le traitement par la silymarine ou la vitamine E a amélioré l’altération des concentrations sériques de créatinine chez les chiens traités par la gentamicine (43).,
dans une autre étude, la toxicité rénale induite par le cisplatine et l’ifosfamide peut être antagonisée par la silymarine sans réduire l’efficacité antitumorale de ces médicaments (6, 44-45).
Le nitrilotriacétate ferrique (Fe-NTA) induit la néphrotoxicité et le cancer du rein en provoquant des espèces réactives de l’oxygène à base de fer et une peroxydation lipidique (LPO) qui peuvent endommager la membrane cellulaire et des molécules telles que L’ADN. La formation de 8-hydroxy guanosine entraîne une mutation de l’ADN (46).
la silymarine a des effets de soutien sur la LPO induite par le Fe-NTA., Cette protection peut être liée à ses actions antioxydantes et de piégeage des radicaux libres. NFkB (facteur nucléaire kappa B) provoque l’activation de nombreux processus oncogènes, par exemple l’inflammation cellulaire, la prolifération, l’inhibition de l’apoptose via l’amélioration de l’expression des gènes en aval (oxyde nitrique synthase, cyclooxygénase 2 et cytokines proinflammatoires par exemple facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et interleukine-6). Ainsi, la suppression de NFkB est connue comme un plan utile pour contrôler les effets cancérigènes., L’activation de NFkB peut être supprimée par la silymarine en raison de certains stimulants comme l’ester de phorbol, le lipopolysaccharide, l’acide okadaïque et le céramide. Ces résultats ont proposé la silymarine comme stratégie pour le traitement de la carcinogenèse rénale en raison de la diminution de certains facteurs inducteurs tumoraux dans les modèles animaux (46).
dans une étude chez l’homme, l’administration de silymarine (210 mg/jour) pendant 8 semaines chez des patients dialysés péritonéaux a inhibé les effets des cytokines pro-inflammatoires, en particulier le TNF- (47).,
L’effet inhibiteur du TNF-sur l’érythropoïèse et la suppression de la moelle osseuse via la prévention de la production des unités formant des colonies érythroïdes (e-CFU), un précurseur du développement précoce des globules rouges, provoque des problèmes d’état hématologique chez les patients insuffisants rénaux avancés. Dans cette étude, 40% des patients ont révélé une réponse significative et les concentrations d’hémoglobine ont augmenté après 8 semaines d’administration de silymarine. En conséquence, la silymarine peut être supposée dans le traitement de l’anémie inflammatoire chez les patients en dialyse péritonéale (47).,
effet Neuronal
une utilisation élevée de l’oxygène, d’énormes quantités d’acides gras polyinsaturés, des niveaux élevés d’ions de fer libres et de faibles défenses anti-oxydantes rendent le tissu cérébral vulnérable aux blessures des espèces réactives de l’oxygène (48). La silymarine administrée à une dose de 200 mg/kg/jour a fortement réduit l’oxydation des protéines dans l’hippocampe et le cortex des rats âgés par rapport aux jeunes.
la silymarine peut être utilisée comme composé de choix contre la maladie D’Alzheimer dans laquelle l’oxydation des protéines est une occasion précoce importante., Selon des études antérieures, la silymarine a des activités antioxydantes dans le système nerveux central, ce qui lui permet d’entrer dans le SNC via la barrière hémato–encéphalique (BBB) (48-51).
L’Administration de 200 mg/kg de silymarine a également réduit le comportement rotationnel causé par la 6-hydroxydopamine (6-OHDA) chez les rats hémi-parkinsoniens et les neurones substantia nigra pars compacta ont été protégés contre sa toxicité, suggérant un effet neuroprotection dose-dépendant de la silymarine contre la toxicité de la 6-OHDA, par diminution du stress oxydatif et par voie oestrogénique (52).,
la silymarine est également connue pour être capable d’élever la concentration de certains neurotransmetteurs dans le cerveau. Une étude sur le test de nage forcée modifié chez la souris a utilisé des extraits aqueux et éthanoliques de silymarine. Les résultats ont montré que l’extrait éthanolique n’avait aucun effet sur la durée de l’immobilité des souris tandis que l’extrait aqueux l’a significativement diminuée, concluant que l’extrait aqueux de silymarine a un effet antidépresseur chez les modèles animaux (53).,
Immunomodulation
sur la base d’un examen des splénocytes par méthode cytométrique en flux, la silymarine a significativement réduit le nombre de lymphocytes T CD3+ et la population CD4+ avec une dose de 10 mg / kg. Dans cette étude, des souris ont été exposées à différentes doses de silymarine (0, 10, 50 ou 250 mg/kg, par voie intrapéritonéale, une fois par jour pendant 5 jours). Dans le groupe à dose la plus faible, il y a eu une augmentation de la prolifération des lymphocytes T induits par la phytohémagglutinine. Des Doses de 10 et 50 mg/kg de silymarine ont augmenté la blastogenèse des lymphocytes B induite par le LPS (lipopolysaccharide) et réduit l’expression de L’IL-2 et de l’IL-4., Cependant, il a augmenté l’expression du TNF-α, de l’iNOS, de l’IL-1β et de l’ARNm IL-6 en fonction de la dose. En conséquence, l’exposition « in vivo » à de faibles doses de silymarine supprime la fonction des lymphocytes T et stimule les voies inflammatoires à des doses plus élevées (4).
dans d’autres études, la silymarine a significativement diminué la production D’IL-2 et d’interféron gamma (IFN-γ) et Bloqué la translocation nucléaire du facteur de transcription kB (NF-kB) qui active la transcription de l’IL-2., On peut conclure que la silymarine supprime l’activation et la prolifération des lymphocytes T, en particulier en affectant les voies d’activation ou de translocation de NF-kB (54).
effet protecteur sur le pancréas
la silymarine peut augmenter l’insuline sérique, réduire le glucose sérique et augmenter les enzymes antioxydantes et le glutathion. ainsi que récupérer la fonction endocrinienne et la morphologie pancréatique dans les modèles diabétiques (42).
en outre, la silybine a un effet chimioprotecteur et peut améliorer la fonction pancréatique après une exposition à des agents toxiques entraînant des dommages (1, 41, 55-56).,
Alloxan est une substance qui provoque le diabète sucré en nécrosant les cellules pancréatiques bêta et en produisant des radicaux libres. Un traitement concomitant avec alloxan et silymarine chez des rats diabétiques induits par alloxan a empêché des taux élevés de glucose plasmatique et des dommages dans les cellules pancréatiques dans les 3 jours suivant la première dose de silymarine et 5 jours plus tard, les changements mentionnés ont été complètement évités. À partir de ces données, la silymarine peut être considérée comme un médicament potentiel pour le traitement du diabète (1).,
prévenir l’effet contre l’hémolyse
Les espèces réactives de l’oxygène peuvent endommager la structure de la membrane cellulaire et détruire les fonctions protéiques, en particulier les enzymes. La Membrane des érythrocytes est sensible à la peroxydation lipidique chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une drépanocytose et une β-thalasémie (57).,
selon une étude sur le modèle de l’oxydation en chaîne des lipides et des protéines induite par l’hémolyse des globules rouges par le 2, 2’-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), un générateur de radicaux hydrosolubles, la silymarine a augmenté le temps de latence de l’hémolyse et stabilisé la membrane cellulaire en réduisant le taux et la teneur Il a également diminué la concentration de radicaux peroxyles dérivés de L’AAPH en tant qu’antioxydant brisant la chaîne et piégeur de radicaux (57, 58).,
modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes et antiostéoporotiques
dans une étude, la prise de silymarine a pu augmenter la concentration de parathormone dans la perte osseuse induite par l’ovariectomie qui avait conduit à l’épaisseur de la trabécule du fémur et avait un effet positif sur la formation osseuse. Les effets œstrogéniques de la silymarine entraînent une augmentation du poids utérin et de la hauteur de l’endomètre, en plus de l’hypertrophie de l’épithélium luminal. Cependant, la silymarine n’a eu aucun effet œstrogénique sur l’axe hypothalamo-hypophysaire (aucun effet sur les taux sériques de LH et de FSH)., Une dose non contrôlée de silymarine pourrait augmenter le risque d’hyperplasie de l’endomètre (59).
effet protecteur contre la toxine de l’environnement
dans une étude impliquant des volontaires sains, l’effet cytotoxique du Benzo(a) pyrène sur les cellules mononucléées du sang périphérique a été empêché par la silymarine à travers les membranes cellulaires stabilisantes, l’augmentation du rapport GSH / GSSG, la restauration des enzymes métabolisant le glutathion, les agents d’élimination produits par la peroxydation lipidique et l’oxydation des protéines et la stimulation fonctionnelle des enzymes antioxydantes telles que la catalase et la superoxyde dismutase (60).,
formes posologiques
Les formes disponibles de chardon-Marie sont les capsules, les comprimés, la teinture et la solution intraveineuse. La posologie chez l’adulte en termes d’hépatoprotection est de 420 mg/jour d’extrait (normalisé à 70-80% de silymarine) trois fois par jour pendant 6-8 semaines. La dose d’entretien est de 280 mg/jour. La solution intraveineuse est utilisée pour le poison de champignon cyclopeptide à la dose de 33 mg/kg/jour pendant environ 81,67 heures (5).,
toxicologie et effets indésirables
L’acceptabilité de la silymarine est bonne et juste une légère perturbation gastro-intestinale et de légères réactions allergiques, urticaire, nausée, mal de tête, douleurs articulaires, démangeaisons et légers symptômes laxatifs ont été rapportés. Dans les études chez l’animal, la silymarine a été rapportée comme non toxique et sans symptôme avec les doses orales maximales de 2500 et 5000 mg/kg. Il a également été démontré que la silymarine n’est pas tératogène et qu’elle n’a pas de toxicité post mortem (2, 5, 33).,
comme aucune toxicité significative de la silymarine n’a été signalée dans les études chez l’homme, cette substance peut être utilisée avec des antituberculeux en complément de l’alimentation (13). Bien que la silymarine soit sans danger, on en sait peu sur son mécanisme d’action et ses interactions médicament/nourriture (3).