Discussion
un certain nombre de médicaments cytotoxiques ont été rapportés comme étant liés au syndrome main-pied, mais il est le plus souvent associé au 5-fluorouracile, à la PLD, au docétaxel, à la capécitabine, à la vinorelbine, à la gemcitabine et au sorafénib . PLD est une forme de doxorubicine encapsulée dans les liposomes pégylés. Cela modifie sa biodistribution et prolonge la demi-vie du médicament, ce qui entraîne une diminution des effets toxiques, en particulier de la cardiotoxicité ., PLD est approuvé pour le traitement des patients atteints d’un cancer de l’ovaire avancé, d’un cancer du sein métastatique et de sarcomes des tissus mous.
le taux de syndrome main-pied associé à la PLD est augmenté par rapport aux patients recevant de la doxorubicine conventionnelle. L’incidence du syndrome de la main et du pied associé à la PLD rapporté par plusieurs auteurs est d’environ 50% chez les patients atteints de n’importe quel grade D’EPI, et d’environ 20% chez les patients atteints d’EPI de grade 3 et 4 , pour une dose de PLD de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines., Les données disponibles indiquent cependant qu’une dose de 40 mg/m2 toutes les 4 semaines est actuellement considérée comme tout aussi efficace et moins toxique, et constitue donc la posologie préférée .
L’Epi se présente comme une éruption érythémateuse douloureuse, souvent associée à un œdème, située sur les paumes, les doigts et la plante des pieds, survenant 2 à 12 jours après l’administration de la chimiothérapie. Elle est précédée par une dysesthésie. L’éruption peut devenir bulleuse et ulcéreuse, associée à une douleur intense et à une interférence avec les activités quotidiennes (tableau (tableau11).,
Les caractéristiques histologiques de L’EPI sont non spécifiques et basées sur un petit nombre de patients. Ils comprennent la dégénérescence vacuolaire de la couche basocellulaire, la spongiose légère, la nécrose des kératinocytes, l’œdème dermique papillaire, les infiltrats lymphohistiocytaires et la séparation partielle de l’épiderme du derme.
des infiltrats périvasculaires composés de lymphocytes et d’éosinophiles sont souvent observés dans le derme. Il peut également y avoir des signes de syringométaplasie squameuse eccrine ou d’hidradénite eccrine neutrophile., Les biopsies cutanées de 2 patients atteints d’EPI associé à la PLD ont montré une dégénérescence vacuolaire de la couche basale de l’épiderme, ainsi qu’une légère infiltration lymphocytaire périvasculaire du derme, une hyperkératose et des kératinocytes apoptotiques. Les données cliniques, électrophysiologiques et de biopsie suggèrent que la neuropathie à petites fibres peut être la cause de la douleur et de la dysesthésie .
le mécanisme physiopathologique de L’EPI est un domaine d’investigation actif., Les facteurs impliqués pourraient être la division cellulaire rapide dans les paumes et les plantes, les forces gravitationnelles, l’anatomie vasculaire propre à ces zones et les gradients de température dans les extrémités distales, ainsi que l’augmentation de la concentration de médicaments dans les glandes eccrines des paumes et des plantes.
la recherche a révélé le mécanisme probable de L’EPI chez les patients traités par PLD. La PLD est connue pour se localiser préférentiellement dans la tumeur et la peau, les tests précliniques utilisant des modèles murins ayant révélé des niveaux de PLD plus élevés dans les pattes que dans la peau ., Dans une autre étude, la fluorescence PLD a été évaluée quantitativement chez l’homme à l’aide d’un microscope à Balayage Laser dermatologique. Trois heures après l’administration de PLD, une fluorescence a été observée dans la partie supérieure de la peau de l’avant-bras fléchisseur, de la paume, de la semelle, de l’aisselle et du front d’un patient masculin . Un signal de fluorescence a également été détecté, profondément dans les glandes sudoripares et les orifices des paumes, suggérant que le médicament est transporté par la sueur à la surface de la peau, peut-être facilité par le revêtement hydrophile du liposome., Une fois sur la surface de la peau, le médicament a été observé pour être transporté dans la sueur et de pénétrer dans la couche cornée, qui peut servir de réservoir, permettant la pénétration du médicament dans les couches plus profondes de la peau. Une fois que la pénétration se produit, les radicaux libres se forment et réagissent avec les cellules épidermiques, conduisant à L’EPI. Les zones palmaires et plantaires sont caractérisées par un nombre élevé de glandes sudoripares eccrines qui sécrètent continuellement du liquide et sont donc les plus à risque d’EPI.,
Il a été démontré que l’apparition d’EPI est liée à la dose et à l’exposition prolongée au médicament pendant la perfusion intraveineuse continue, l’ingestion quotidienne, ainsi qu’à l’encapsulation liposomale de PLD qui prolonge la demi-vie du médicament. L’utilisation de mécanismes de refroidissement, un nombre plus élevé de cycles PLD et l’apparition de mucite, de neutropénie et de neuropathie périphérique sont des prédicteurs possibles de L’EPI .
même si les symptômes graves de grade 4 ne sont pas courants et que L’EPI n’a pas été décrit comme une affection mettant la vie en danger, il peut être invalidant et nuire à la qualité de vie du patient. Hackbarth et coll., analyse de l’impact des toxicités dermatologiques sur la qualité de vie des patients. Leurs résultats ont montré que plus des deux tiers des patients ont développé une réaction dermatologique (62,9%) et se sentaient significativement limités dans la poursuite de leurs activités quotidiennes. L’EPI semblait avoir un effet significatif sur la santé globale, car environ 90% des patients atteints d’EPI de grade 3 se sentaient sévèrement limités par cela et environ 70% se sentaient même limités dans l’exercice de leur travail ou d’autres activités quotidiennes.,
ces données suggèrent que L’EPI en tant qu’effet secondaire de la chimiothérapie constitue un facteur important limitant la qualité de vie des patients, comme cela est également démontré dans le cas présent.
la prise en charge la plus efficace des EPI est l’interruption du traitement, l’allongement de l’intervalle entre les administrations de médicaments ou la réduction de la dose de PLD. Cela conduit normalement à un affaissement rapide des symptômes, qui disparaissent généralement en 1-2 semaines.
Les informations sur le produit pour PLD recommandent une modification de la dose en fonction de la présentation clinique et de la qualité de L’EPI, qui est présentée dans le tableau tableau11.,
différentes mesures ont été suggérées pour prévenir les symptômes de L’EPI, tels que l’évitement des frottements, une pression excessive sur la peau et des températures extrêmes, et l’application de crèmes . Une variété de crèmes et d’émollients ont été démontrés non seulement pour soulager les symptômes de l’EPI de grade 1, mais même pour prévenir le développement des symptômes s’ils sont utilisés assez tôt. Cependant, l’efficacité de ces mesures n’a pas été rapportée dans les essais contrôlés et l’accent est mis sur la gestion des symptômes à mesure qu’ils se manifestent et progressent.,
des Agents comme le diméthylsulfoxyde, les stéroïdes oraux et topiques semblent être efficaces pour les symptômes de L’EPI de différentes qualités, mais aucun d’entre eux n’a été évalué par des essais cliniques randomisés .
Il existe de nombreux cas d’utilisation réussie de la pyridoxine orale (vitamine B6) à des doses allant jusqu’à 800 mg par jour pour la prise en charge des EPI causés par une large gamme d’agents. Dans un rapport de cas, la pyridoxine 100 mg trois fois par jour a été utilisée avec succès pour traiter les EPI associés à la PLD ., Contrairement à ces rapports de cas, une grande étude prospective randomisée en double aveugle évaluant l’efficacité de la pyridoxine dans la prévention des EPI associés à la capécitabine n’a trouvé aucun avantage . La crème Pyridoxine a été utilisée seule ou en association avec des comprimés de pyridoxine pour la gestion des EPI, mais les données sont limitées . Les données précliniques sur les animaux confirment l’efficacité de la pyridoxine sur les EPI associés à la PLD . L’utilisation de la pyridoxine pour les EPI associés au PLD n’est pas bien étayée et elle ne peut pas être recommandée en dehors du cadre de recherche.,
le refroidissement régional par des blocs de glace aux poignets et aux chevilles pendant le traitement par PLD a été suggéré pour être efficace . La théorie derrière ceci est que les résultats de refroidissement dans la vasoconstriction et donc moins de circulation de drogue aux extrémités distales, qui peuvent mener à moins d’extravasation de drogue dans le tissu environnant, avec la toxicité cutanée réduite en conséquence. Les températures plus basses peuvent également jouer un rôle dans la stabilisation de la configuration liposomale de la doxorubicine, conduisant à une concentration réduite de doxorubicine Non capsulée.
Mangili et coll., rapportez les résultats d’une étude prospective, observationnelle et non randomisée de patients traités par PLD pour des cancers gynécologiques. Les patients ont reçu l’application de packs de glace sur les extrémités et les glaçons pendant la perfusion de PLD. Ils ont observé une réduction statistiquement significative de l’incidence et de la gravité des EPI. Leurs données suggèrent qu’un intervalle d’administration prolongé et l’association avec d’autres agents ne réduisent pas la toxicité cutanée tandis que les patients recevant PLD à une dose plus faible ont connu un syndrome main-pied moins fréquemment. L’utilisation du refroidissement régional réduit encore les symptômes.,
bien que son efficacité doive être prouvée de manière prospective dans un essai contrôlé et randomisé, les auteurs suggèrent que l’introduction de la stratégie régionale de refroidissement, ainsi que des instructions correctes aux patients concernant les règles comportementales, pourrait jouer un rôle fondamental dans la réduction de l’incidence des EPI.
bien que le refroidissement régional semble prometteur pour la prévention de L’EPI, les données ne sont pas suffisantes pour soutenir l’utilisation courante en pratique clinique., Selon les recommandations consensuelles d’un groupe international d’experts, publiées en 2008, la modification de l’intensité de la dose est actuellement l’approche la plus efficace et la mieux documentée pour la prévention du syndrome main-pied . À une intensité de dose de PLD ne dépassant pas 10 mg/m2/semaine (généralement administrée à raison de 40 mg/m2 toutes les 4 semaines), le syndrome main-pied est généralement léger et facile à gérer et l’EPI de grade 4 ne doit pas survenir., Bien que de grands essais cliniques contrôlés randomisés de phase III n’aient pas évalué l’efficacité de la modification de l’intensité de la dose dans le traitement de L’EPI, les données disponibles et l’expérience clinique suggèrent que cette intervention a un impact le plus reproductible sur l’histoire naturelle et la gravité du syndrome main-pied induit par la PLD. Par conséquent, l’éducation des patients concernant les signes et symptômes précoces de L’EPI et l’importance de la prévention et de l’intervention précoce à l’aide d’approches de soins de soutien sont des éléments essentiels de la prévention et de la prise en charge de l’EPI., D’autres stratégies doivent être évitées en dehors du cadre de recherche, car leur efficacité n’a pas été démontrée dans les études de phase III. D’autres recherches devraient être axées sur la réalisation de recherches de phase III sur la prévention et le traitement des EPI. Par exemple, la pyridoxine, le refroidissement régional et les corticostéroïdes systémiques ne disposent que de données limitées à l’appui de leur utilisation et ne peuvent être recommandés sans l’appui des données de phase III.